多药耐药基因多态性和单倍体对环孢素A血药浓度的影响

目的探讨中国健康志愿者中多药耐药基因(MDR1)12外显子C1236T、21外显子G2677T/A和26外显子C3435T多态性及3个位点单倍体连锁不均衡性对环孢素A(CsA)药代动力学特性的影响。方法高效液相色谱法(HPLC)测定20名健康男性单次口服CsA500mg后,24h中不同时间点的血药浓度。采用聚合酶链反应(PCR)结合基因测序法测定3个位点的基因多态性和单倍体类型。结果20名男性健康志愿者中,C1236T位点1名为CC型,8名为CT型,11名为TT型;G2677A/T位点4名为GG型,7名为GT型,4名为AT型,5名为TT型;C3435T位点5名为CC型,11名为CT型,4名为TT型;MDR1的C1236T和G2677A/T的基因多态性与峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC0inf)差异均无统计学意义(均P>0.05),C3435T的基因多态性与Cmax无相关性(P>0.05),而与AUC0inf相关(P<0.05)。CC型、CT型和TT型的Cmax分别为2124.7±179.4ng/ml、1934.2±372.8ng/ml和1765.2±415.6ng/ml;AUC0inf分别为13922.4±2881.5ng/h-1·ml、11511.8±2192.1ng/h-1·ml和8514.9±1063.4ng/h-1·ml;至少含有1个C等位基因的基因型(CC型和CT型),二者的AUC0inf比TT型增高49%。单倍体分析表明,26与12和21外显子间存在单核苷酸多态性的连锁不均衡性,不同单倍体类型对CsA药动力学特性无影响(P>0.05)。结论MDR1C3435T的多态性可能是口服CsA后,生物利用度变异大的影响因素。