抗胆碱类药物在帕金森病治疗中的研究进展

帕金森氏病(PD)是一类困扰人类健康的重大疾病,属中老年神经系统退行性病变疾病,患者脑内多巴胺能系统功能低下,胆碱能系统功能亢进,影响患者的运动功能。PD是一种慢性进展性疾病,尚无根治方法,中枢抗胆碱药是早于左旋多巴用于帕金森氏病一类药物,目前因其临床用药无M受体亚型选择性,毒性作用多见,致使临床该类药物的研究滞后。大量研究发现M4受体亚型为中脑黑质纹状体内主要分布的M受体亚型,对中脑纹状体多巴胺(DA)的合成和释放具有重要的调节作用,对DA参与的运动功能调控发挥着重要的作用,很有可能成为帕金森病治疗抗胆碱类药物研发的一个重要靶标。本课题组研究发现具有M4受体亚型选择性的中枢抗胆碱药物盐酸去甲基苯环壬酯在小鼠震颤模型、6-OHDA黑质纹状体定向损毁大鼠模型及MPTP特异损伤C57BL/6小鼠模型均表现出良好的缓解帕金森病运动功能障碍作用,与临床常用的中枢抗胆碱药盐酸苯海索比较,其选择性增加纹状体内DA递质释放作用更显著,抗帕金森病药效更好,无认知损伤、胃肠道反应轻等副作用更低的特点。提示该药效学差异与二药间受体亚型选择性差异有关,本研究为临床合理开发具有M4受体亚型选择性的新型抗胆碱药物提供重要的理论依据。