罗通定和羟考酮体外代谢的相互作用

目的体外实验考察罗通定(RTD)和羟考酮(OCD)对细胞色素P450(CYP)同工酶的抑制和诱导作用,分析预测两药合用时潜在的药物代谢性相互作用。方法将混合人肝微粒体与RTD,OCD或阳性抑制剂与CYP探针底物孵育30min,用高效液相色谱-质谱法测定孵育液中特异性探针底物代谢产物的生成率、得到各同工酶的相对活性并计算相应的CYP同工酶的IC50值,评价两药对CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4的潜在抑制作用。RTD(20,200和2000μg·L-1)、OCD(2,20和200μg.L-1)或阳性诱导剂与原代SD大鼠肝细胞孵育72h后加入特异性探针底物再孵育60min、测定细胞孵育液中探针底物的清除率、计算得到相对酶活性,通过与阳性诱导剂组的比较评价RTD和OCD对CYP1A和CYP3A的诱导作用。结果OCD对CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4均无诱导和抑制作用。RTD对CYP2D6有一定的抑制作用,IC50值为3.72μmol·L-1,除此之外对其他的CYP同工酶无诱导和抑制作用。结论RTD是CYP2D6的一个中等程度的抑制剂,在体内血浆水平相当或高于其IC50值(3.72μmol·L-1)时,RTD对OCD经CYP2D6酶介导的O-去甲基化代谢途径有一定的抑制作用,但是在临床常用剂量水平上RTD和OCD临床合用产生明显的代谢性相互作用的可能性很小。