异海松酸对APP/PS1小鼠学习记忆功能及突触可塑性的影响

目的研究大电导钙激活钾通道(BKCa)激活剂异海松酸(ISO)对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能及突触可塑性的影响。方法应用脑立体定向技术向4月龄雄性APP/PS1小鼠和相匹配的野生型(WT)小鼠左侧侧脑室植入连接Alzet微量渗透压泵的套管, 通过微量渗透压泵持续性注射ISO或DMSO治疗。治疗第3周开始在体进行旷场实验和Morris水迷宫实验, 之后制备海马脑片, 记录海马CA1区兴奋性突触后电位, 给予双脉冲刺激检测海马的短时程突触可塑性, 给予高频强直电刺激检测海马的长时程突触可塑性。结果在旷场实验中, 各组小鼠30 min内自发活动总数及垂直运动距离比较, 差异无统计学意义(P>0.05);APP/PS1+DMSO组小鼠水平方向运动距离显著长于WT+DMSO组(P<0.05)。定位航行实验的逃避潜伏期, 第3～5天APP/PS1+DMSO组与WT+DMSO组比较显著延长(P<0.05);第4～5天APP/PS1+ISO组较APP/PS1+DMSO组显著缩短(P<0.05)。空间探索实验显示APP/PS1+DMSO组小鼠穿越平台区时间百分比和穿越平台次数[(34.19±2.56)%, (1.93±0.33)次]较WT+DMSO组[(43.27± 3.24)%, (4.25±0.66)次]显著降低(P<0.05), APP/PS1+ISO组小鼠穿越平台区时间百分比[(46.16±3.51)%]和穿越平台次数[(3.41±0.34)次]较APP/PS1+DMSO组显著增加(P<0.05)。双脉冲间隔为30、40、和50 ms时, APP/PS1+DMSO组海马CA1区的双脉冲易化较WT+DMSO组显著下降(P<0.05), 短时程突触可塑性受损。双脉冲间隔为40 ms时APP/PS1+ISO组海马CA1区的双脉冲比值[(224.50±13.79)%]与APP/PS1+DMSO组[(174.99±6.68)%]相比显著升高(P<0.05), 说明ISO促进APP/PS1小鼠海马双脉冲易化作用, 有助于恢复海马的短时程突触可塑性。与WT+DMSO组[TBS后60 min, LTP=(172.17±4.15)%]相比, APP/PS1+DMSO组[TBS后60 min, LTP=(135.19±1.32)%]海马CA1区的长时程增强(LTP)显著下降(P<0.01);APP/PS1+ISO组[TBS后60 min, LTP=(160.48±1.19)%]海马CA1区LTP与APP/PS1+DMSO组相比显著升高(P<0.01), 说明ISO对APP/PS1小鼠海马CA1区LTP具有促进作用, 有助于恢复海马的长时程突触可塑性。结论 BKCa通道激活剂ISO通过促进双脉冲易化(PPF)及提高海马LTP恢复APP/PS1小鼠的神经突触可塑性, 改善学习和记忆能力。