JNK信号通路在非酒精性脂肪肝病形成中的作用及其机制

目的观察c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号传导通路在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）大鼠中的表达,探讨其在NAFLD发病中的作用。方法雄性SD大鼠64只,随机分为8周对照组、12周对照组、8周高脂组及12周高脂组各16只,对照组喂饲普通饲料,高脂组喂饲高脂饲料。正糖高胰岛素钳夹实验技术检测葡萄糖输注率（GIR）,生物化学法检测空腹血糖（FBS）、ALT、AST、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）;放射免疫法检测空腹胰岛素（FIns）、肿瘤坏死因子α（TNFα）;分光光度计测定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、游离脂肪酸（FFAs）;Western blot检测肝组织JNK1、胰岛素受体底物1（IRS-1）、胰岛素受体底物1丝氨酸307磷酸化(p-IRS-1Ser307)、蛋白激酶B（PKB）、蛋白激酶B丝氨酸473磷酸化(p-PKBSer473)。正态分布数据采用t检验,偏态分布数据采用秩和检验。结果8周高脂组与8周对照组、12周高脂组与12周对照组比较:体质量、肝指数、血清ALT、AST、TG、TC、FIns、FFAs、TNFα、及肝匀浆TG、TC、FFAs、MDA,高脂组（8、12周）均明显高于对照组（8、12周）,t值分别为5.90和7.92、9.91和7.42、5.49、4.99和5.31、7.37、2.30和5.86、2.64和3.85、3.86和6.61、10.53、7.07和8.45、T=89.5和T=100、5.20和6.18、11.90和17.83,P值均<0.05或<0.01。肝匀浆每毫克蛋白SOD:8周对照组、12周和8周高脂组、12周分别为（21.6±4.0）U、（22.0±3.6）U、（13.0±3.0）U、（10.1±2.2）U,高脂组明显降低,t值分别为4.88、7.92,P值均<0.01;GIR:8周对照组、12周和8周高脂组、12周分别为（10.8±1.3）mg·kg-1·min-1、（10.7±1.2）mg·kg-1·min-1、（8.1±1.1）mg·kg-1·min-1、（6.3±1.5）mg·kg-1·min-1,高脂组明显降低,t值分别为4.52、6.41,P值均<0.01;高脂组与同期对照组比较:肝组织JNK1蛋白表达、p-IRS-1Ser307水平均增高,t值分别为4.39、5.81和4.06、6.48,P值均<0.01,p-PKBSer473水平降低,t值分别为3.32、4.96,P值均<0.01。JNK1的蛋白表达强度与IR呈正相关（Pearson相关系数为0.718,P<0.01）。随着喂养时间的延长,高脂组大鼠肝细胞脂肪变性逐渐加重,8周形成NAFLD,12周可形成非酒精性脂肪性肝炎。结论高脂饮食可诱导肝组织JNK1增高,通过影响胰岛素信号蛋白IRS-1、PKB的磷酸化功能,导致IR从而参与了NAFLD的发生和发展。