N-乙酰基转移酶2及锰超氧化物歧化酶基因多态性与抗结核药物性肝损害的关系研究

目的研究药物代谢酶N-乙酰基转移酶2(NAT2)、锰超氧化物歧化酶(Mn SOD)的基因多态性与抗结核药物肝损害的关系,阐明抗结核药物性肝损害(antituberculosis drug-induced liver injury,ATDILI)的分子机制。方法通过PCR-DS方法分析101例有抗结核药物性肝损害的结核病患者(肝损害组)及107例无ATDILT的结核病患者(对照组)的NAT2及Mn SOD的基因多态性,并分析它们与ATDILT之间的关系。分析NAT2基因多态性及Mn SOD基因多态性联合作用与ATDILT的关系。结果肝损害组患者中,39.6%(40/101)为NAT2慢乙酰化基因型;对照组中,12.2%(13/107)为NAT2慢乙酰化基因型。NAT2慢乙酰化基因型者发生抗结核药物性肝损害的风险系数(OR)为4.74(95%CI:2.42～9.28;χ2=20.62,P<0.05)。肝损害组中,Mn SOD基因47位C/C基因型占9.9%(10/101);对照组Mn SOD47位C/C基因型占1.9%(2/107),两组比较Mn SOD基因47位C/C基因型发生药物性肝损害OR值为5.77(95%CI:1.23～27.02;χ2=6.165,P<0.05)。根据患者NAT2基因型及Mn SOD基因型检测结果,患者可分为4组,A组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及Mn SOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,B组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及Mn SOD基因47位C/C基因型的患者,C组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及Mn SOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,D组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及Mn SOD基因47位C/C基因型的患者。A组患者发生ATDILT的占36.8%(53/144),B组患者发生ATDILT的占66.7%(6/9),C组患者发生ATDILT的占74.5%(38/51),D组患者发生ATDILT的占100%(4/4),后3者与第1者比较,发生药物性肝损害的几率分别为无统计学差异(χ2=3.188,P>0.05),有统计学差异(χ2=21.512,P<0.05),有统计学差异(χ2=4.166,P<0.05)。结论 NAT2基因的慢乙酰化基因型及Mn SOD基因47位C/C基因型可能是发生ATDILT的分子机制。同时具有NAT2慢乙酰化基因型和Mn SOD基因型的患者发生ADTILI的几率显著性升高。