肝癌发生的分子遗传学和表遗传学研究

肝细胞癌(简称肝癌)是原发性肝癌的主要类型,也是全世界最高发的恶性肿瘤之一。肝癌最主要的危险性因素是慢性肝炎病毒感染(HBV和HCV)、食物中黄曲霉毒素B1摄入、长期过量饮酒和遗传性肝病肝硬化等。肝癌的发生是遗传和环境因素相互作用的结果,遗传决定了个体遗传易感性,而环境因素决定了什么样的易感个体患癌。肝癌发生的遗传学和表遗传学机制研究结果提示,肝癌发生是一个多基因、多途径的复杂多阶段过程;由遗传学和表遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活,是肝癌发生的核心生物学过程;在不同病因的肝癌中通常受影响的是RB1途径、p53途径和Wnt途径等,这可能反映了共同的肝癌发生的病理顺序:慢性肝损伤、肝硬化、不典型增生结节和早期癌。在肝炎病毒感染为主的相关肝癌主要是RB1途径的改变,包括p16INK4a和RB1基因的甲基化、细胞周期蛋白D1扩增等;在AFB1暴露相关的肝癌,受影响最明显的是p53途径,p53基因密码子249的G→T颠换突变已成为这类肝癌的遗传学标志;而酒精中毒相关的肝癌更多的改变发生在RB1和p53两种途径。一些与细胞凋亡、DNA修复、药物代谢和转移等相关的重要基因,在肝癌发生中的意义也被评述。