抑制P-糖蛋白可加强FK506对缺血性脑损伤的保护作用

目的探讨多药耐药蛋白（P 糖蛋白,P-glycoprotein,P-gp）对 FK506透过血脑屏障进入脑内浓度及其脑保护作川的影响。方法用腔内线栓法制造小鼠脑缺血再灌注动物模型（MCAO）;用甲酚紫染色法显示脑梗死区;用 Western blot 方法观察 P-gp 的表达;用 ELISA 法检测 FK506浓度;用 TUNEL 法观察凋亡细胞。结果 MCAO 30 min 再灌注3 h 纹状体 P-gp 的表达开始显著升高,持续至24 h,MCAO 90 min 组 P-gp 的表达升高幅度更大。脑缺血前后,P-gp 抑制剂 tariquidar（TQD）对血中 FK506浓度的影响差异无统计学意义;使用 TQD 后,缺血侧大脑半球 FK506含量显著升高。单独使用 FK506时,只有较大剂量（5 mg/kg）才有抗细胞凋亡作用。单独使用 TQD 无抗细胞凋亡和减少脑梗死体积的作用,但当 TQD 与 FK506合用时,FK506较低剂量（1 mg/kg）即可发挥抗细胞凋亡作用,使脑梗死体积从（113.5±11.1）mm3显著降低至（70.6±10.2）mm3（P<0.01）。结论 TQD 抑制P-gp 活性,增加 FK506进入脑内的浓度,降低 FK506脑保护作用的阀值（从5 mg/kg 降低至1 mg/kg）,从而加强 FK506的神经保护作用。