ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF PHENYTOIN AFTER 3-PHOSPHORYLOXYMETHYL PHENYTOIN DISODIUM (ACC-9653) ADMINISTRATION TO HUMANS

Summary: 3‐Phosphoryloxymethyl phenytoin disodium (ACC‐9653) is a water‐soluble investigational phenytoin (PHT) prodrug for parenteral administration. The objectives of this investigation were to determine the absolute bioavailability and free fraction of PHT after intravenous (i.v.) administration of ACC‐9653. Twelve healthy male volunteers received PHT sodium (250 mg/5 ml; 229.95 mg free acid) and ACC‐9653 (375 mg/5 ml; 232.87 mg free acid) i.v. in 30 min in a randomized, double‐blind cross‐ over fashion. The conversion half‐life (t½) of ACC‐9653 to PHT was 9.3 ± 2.7 min. ACC‐9653 was not detected in urine and >99% of ACC‐9653 was converted to PHT. The PHT area under the curve (AUC) was not statistically different between treatments; the bioavailability of PHT after ACC‐9653 was 99 ± 11%. The fraction of unbound converted PHT at the end of the prodrug infusion, in the presence of 44 μg/ml ACC‐9653, was significantly higher than at 180 min, when the concentration of ACC‐9653 was 0.1 μg/ml. ACC‐9653 was shown to be a bioequivalent PHT prodrug exhibiting less irritation at the injection site than the current marketed PHT. La 3–Phosphoryloxymethyl phénytoine disodique (ACC‐9653) est une forme expérimentale de pro‐drogue de phénytoine hydrosoluble destinée à une administration parentérale. Les objectifs de ce travail ont été de déterminer la biodisponibilité absolue et la fraction libre de phénytoine après administration IV d'ACC‐ 9653. Douze volontaires sains masculins ont reçu de la phénytoine sodique (250 mg/5 ml; 229.95 mg d'acide libre) et ACC‐ 9653 (375 mg dans 5 ml, 232.87 mg d'acide libre) en IV sur 30 minutes, selon un protocole randomisé en double‐aveugle avec cross‐over. La demi‐vie de conversion de l'ACC‐9653 vers la Phénytoine a été de 9.3 ± 2.7 minutes. L'ACC‐9653 n'a pas pu être détectée dans les urines, plus de 99% de l'ACC‐9653 a été convertie en phénytoine. La surface de phénytoine sous la courbe (SSC) n'était pas différente statistiquement pour les deux traitements; la biodisponibilité de la PHT après ACC‐9653 était de 99 ± 11%. La fraction de phénytoine non liée et convertie à la fin de la perfusion de pro‐drogue, en présence de 44 μg/ml d'ACC‐9653, a été significativement plus élevée qu'à 180 minutes, lorsque la concentration d'ACC‐9653 n'était plus que de 0.1 μg/ml. L'ACC‐9653 semble être une pro‐drogue bio‐équivalente à la phénytoine, exposant moins à l'irritation au niveau du site d'injection que la phénytoine actuellement commercialisée. La 3‐fosforiloximetil fenitoina disódica (ACC‐9653) es una pro‐droga de la fenitoia (PHT) soluble en agua y utilizada en la investigación mediante administración parenteral. Los objetivos de esta investigación se centraron en determinar la biodisponibilidad absoluta y la fracción libre de la PHT después de la administración intravenosa de ACC‐9653. Doce voluntarios varones sanos recibieron la PHT sódica (250 mg/5 ml; 229.93 mg ácido libre) y ACC‐9653 (375 mg/5 ml; 232.87 mg ácido libre) por vía intravenosa en un periodo de 30 min. y utilizando un sistema aleatorio, cruzado y doble ciego. La conversión de la vida media de la ACC‐9653 a PHT fue de 9.3 ± 2.7 min. La ACC‐%53 no se detectó en la orina y se convirtió en PHT por encima del 99%. Del área de la PHT por debajo de la curva (AUC) no mostró diferencias estadísticas entre los tratamientos. La biodisponibilidad de la PHT, después de la administración de ACC‐9653 rue del 99 ± 11%. La fracción de la PHT convertida y no acoplada al final de la infusión de la prodroga y en presencia de 44 μg/ml de ACC‐%53 fue significativamente más elevada que a los 180 min cuando la concentración de ACC‐9653 fue de 0.1 μg/ml. La ACC‐%53 ha mostrado ser una prodroga bioequivalente a la PHT que muestra menos irritatión en el lugar de la inyección que la PHT utilizada en el mercado actual. Copyright © 1990, Wiley Blackwell. All rights reserved