INTERACTION OF CARBAMAZEPINE-10,11-EPOXIDE, AN ACTIVE METABOLITE OF CARBAMAZEPINE, WITH VALPROATE - A PHARMACOKINETIC STUDY

Summary: The mechanism responsible for the valproate (VPA)‐induced elevation of serum carbamazepine‐10,11‐epoxide (CBZ‐E) levels was investigated in 6 normal subjects who received single oral doses of CBZ‐E (100 mg) in a control session and during concurrent treatment with sodium VPA [500 mg twice daily (b.i.d.)]. VPA caused a significant prolongation of CBZ‐E terminal half‐life (t± from 6.3 ± 1.2 to 9.0 ± 2.0 h, mean values ± SD) and decreased CBZ‐E clearance (from 90.6 ± 18.8 to 63.2 ± 16.1 ml h ‐1 kg‐1, mean values ± SD) without affecting CBZ‐E apparent volume of distribution (from 0.82 ± 0.19 to 0.81 ± 0.241 kg‐1, mean values ± SD). These findings indicate that VPA impairs the elimination of CBZ‐E, presumably by inhibiting its metabolism. En seis enfermos normales que recibían dosis orales únicas de 100 mg de carbamacepina‐10,11‐epóxido (CBZ‐E), se ha inves‐tigado el mechanismo responsable de la elevación de los niveles séricos de la CBZ‐E inducida por el valproate (VPA). Esto se realizó en una sesión control y durante el tratamiento concomi‐tante con 500 mg, dos veces diarias de VPA. El VPA causó una prolongatión significativa de la vida media terminal del CBZ‐E (de 6.3 ± 1.2 a 9.0 ± 2.0, valores medios ± SID), redujo el aclaramiento del CBZ‐E (de 90.6 ± 18.8 a 63.2 ± 16.1 ml h“1 kg‐1 valores medios ± SD) sin alterar el volumen aparente de distribución (de 0.82 ± 0.19 a 0.81 ± 0.24lkg1, valores medios ± SD). Estos hallazgos indican que el VPA altera la eliminación del CBZ‐E, probablemente debido a una inhibitión de su meta‐bolismo. Es wurden die Mechanismen untersucht, die für den Anstieg von Carbamazepin‐Epoxid bei Valproatgabe verantwortlich sind. Sechs gesunde Personen erhielten eine Einzeldosis CBZ‐E (lOOmg) in der Kontrollphase und eine Kombinationstherapie mit VPA (500mg) in der Untersuchungsphase. VPA verursachte eine signifikante Verlängerung der terminalen CBZ‐E Halbwertzeit (von 6.3 ± 1.2 auf 9.0 ± 2.0 Studen), verminderte CBZ‐E Clearance (von 90.6 ± 18.9 auf 63.2 ± 16.1 ml/Std./kg), ohne das Verteilungsvolumen zu beeinträchtigen (0.82 ± 0.19 bzw. 0.81 ± 0.24 1/kg). Diese Befunde zeigen, daß VPA die Elimination von CBZ‐E verschlechtert, möglicherweise durch Inhibition des Ab‐baus. Copyright © 1990, Wiley Blackwell. All rights reserved