丹参素衍生物的合成及抗缺氧作用研究

丹参素(Danshansu DA)是从唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorriza Bunge)水提液中分离得到的一种酚酸性有效成分。经我国学者多年研究证明，丹参素不仅在治疗冠心病、心绞痛方面有独特的疗效，还具有抗血小板聚集、抗炎、抗肝纤维化等广泛的药理作用，因而具有广阔的开发前景。但丹参素提取分离工艺烦琐，纯化相当困难，且该化合物性质极不稳定，即使注射给药，其半衰期也非常短，因此缺乏临床应用价值。本文利用药物设计的前药原理，针对丹参素结构中影响其活性和稳定性的邻二酚羟基、侧链α-羟基及羧酸等几个可能部位进行了修饰和改造，合成了其系列衍生物，并采用小鼠减压缺氧模型和窒息缺氧模型，对合成化合物的口服抗缺氧活性进行了研究，期望筛选出抗缺氧活性强、口服稳定的化合物。并通过构效关系分析，初步确定结构中影响其活性及稳定性的部位。 本文设计合成了3个系列，共12个衍生物，其中11个为新化合物。所有化合物的结构均经红外、氢核磁共振谱和质谱确证。小鼠耐缺氧实验结果显示，合成的12个丹参素类化合物中，9个化合物具有不同程度的抗缺氧活性。经初步构效关系分析，推测α-羟基羧酸(酯)是影响其稳定性的因素之一：苯基乳酸结构是其抗缺氧活性部位之一；苯环上存在的酚羟基或潜在的酚羟基也是抗缺氧作用的活性基团和／或增效基团。