丙戊酸镁对女性癫痫患者生殖内分泌影响的研究

[背景与目的] 癫痫（Epilepsy）是一种常见的神经系统疾病。癫痫可发生于任何年龄,发病率为4-9‰,严重影响了患者的身心健康。为了控制癫痫发作,需要长期口服抗癫痫药物。丙戊酸钠是传统的广谱抗癫痫药物,具有副作用小,安全性高等特点,对所有癫痫发作类型都有效,广泛应用于临床。但长期的临床使用观察到,丙戊酸钠可影响女性癫痫患者的代谢和生殖内分泌功能,可出现月经异常、多囊卵巢、高雄激素血症和胰岛素抵抗等。女性癫痫患者服用丙戊酸钠后体重增加也是很常见的。抗癫痫药物与女性癫痫患者生殖内分泌之间的关系日益受到重视。目前,国内外对丙戊酸钠是否引起女性癫痫患者生殖内分泌功能紊乱结论不统一,原因可能是:1、以往研究大多是回顾性研究,前瞻性研究很少;2、检测激素采血时间没有在正确的时间;3、多囊卵巢综合征（Polycystic ovaryian syndrome PCOS）和多囊卵巢（Polycystic Ovary PCO）的定义和诊断标准不统一;4、观察对象服药情况不是很详细,特别是服用丙戊酸组,有的是多药联合,有的在服用VPA之前服用其它抗癫痫药物（Antiepileptic Drugs AEDs）;5研究缺乏随机性。国外既往研究对象多是成年女性癫痫患者,对青春期和育龄期的女性癫痫患者研究很少,国内的是针对儿童的研究,没有对青春期和育龄期的女性癫痫患者的研究。我们选择青春期和育龄期新诊断的女性癫痫患者,进行为期6个月的观察,以探讨丙戊酸镁与女性癫痫患者生殖内分泌的关系。为青春期和育龄期的女性癫痫患者选择有效但副作用小的抗癫痫药物提供科学的理论依据,为改善女性癫痫患者的生活质量提供科学的理论依据。 [研究方法] 对符合标准的30例患者,在征得患者及其家属的同意后,服用丙戊酸镁缓释片,分别在服药前、服药3个月、6个月时测量卵泡刺激素（Follicle-stimulatinghormone FSH）、黄体生成素（Luteinizing hormone LH）、催乳素（Prolactin PRL）、雌二醇（Estradiol E2）、孕酮（Progesterone P）、睾酮（Tesosterone T）及B超检查卵巢变化情况;同时详细询问服药前及服药3个月、6个月时月经变化情况;服药3个月、6个月检测丙戊酸镁的血药浓度。 [结果] 1.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后卵泡刺激素（FSH）的变化30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中FSH水平为5.69±3.22 mIU/mL,服药3个月FSH水平为6.72±2.34mIU/mL,服药6个月FSH水平为6.57±2.34 mIU/mL。服药3个月较服药前FSH水平升高（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月FSH水平较服药前升高（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月较服药3个月FSH水平下降（p＞0.05）,无显著差异。 2.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后黄体生成素（LH）的变化 30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中LH水平为7.92±10.45 mIU/mL,服药3个月后LH水平为4.60±4.27 mIU/mL,服药6个月后LH水平为4.13±2.45IU/mL。服药3个月较服药前LH水平下降（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月较服药前LH水平下降（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月较服药3个月LH水平下降（p＞0.05）,无显著差异。 3.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后催乳素（PRL）的变化 30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中PRL水平为14.49±8.79 ng/mL,服药3个月后PRL水平为10.28±5.06 ng/mL,服药6个月后PRL水平为11.92±6.34 ng/mL。服药3个月较服药前PRL水平显著下降（p＜0.05）。服药6个月较服药前PRL水平下降（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月较服药3个月PRL水平升高（p＞0.05）,无显著差异。 4.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后雌二醇（E2）的变化 30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中E2水平为112.03±72.37 pg/mL,服药3个月后E2水平为73.40±34.92pg/mL,服药6个月后E2水平为89.37±52.04pg/mL。服药3个月较服药前E2水平显著下降（p＜0.05）。服药6个月较服药前E2的水平下降（p＞0.05）,无显著差异。服药6个月较服药3个月E2水平上升（p＞0.05）,无显著差异。 5.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后孕酮（P）的变化 30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中P水平为1.23±0.88ng/mL,服药3个月后P水平为0.83±0.66ng/mL,服用6个月后P的水平为0.78±0.44ng/mL。服药3个月较服药前P水平显著下降（p＜0.05）。服药6个月较服药前P水平显著下降（p＜0.05）。服药6月较服药3个月P水平下降（p＞0.05）,无显著差异。 6.女性癫痫患者服用丙戊酸镁治疗前后睾酮（T）的变化 30例服用丙戊酸镁治疗的女性癫痫患者服药前血清中T水平为0.56±0.22ng/mL,服药3个月后T水平为0.71±0.29ng/mL,服药6个月后T水平为0.70±0.27 ng/mL。服药3个月较服药前T水平显著上升（p＜0.05）。服药6个月较服药前T水平显著上升（p＜0.05）。服药6个月较服药3个月T水平下降（p＞0.05）,无显著差异。T水平升高与丙戊酸镁剂量和血药浓度无相关性。20岁之前和20岁之后的2组患者T水平在服药前后没有显著差异。 7服药前后月经变化情况及卵巢变化情况 26例月经初潮后的患者服用丙戊酸镁治疗后3例月经推迟。B超显示2例多囊卵巢。 [结论] 1.服药3个月丙戊酸镁引起PRL、E显著下降。服药6个月时PRL、E下降,但无显著差异。 2.丙戊酸镁引起P显著下降,服药前3个月P水平下降明显。 3.丙戊酸镁引起T水平显著升高。但T水平升高与丙戊酸血药浓度和剂量无相关性。 4.丙戊酸镁引起LH的水平降低,但无显著差异。 5.丙戊酸镁引起FSH水平升高,但无显著差异。 6.提示随着服药时间的延长有可能发生PCOS。