胃癌遗传流行病学研究

背景：胃癌是人体常见的恶性肿瘤，死亡率居全球恶性肿瘤死亡率的第二位。在世界范围内，每年胃癌患者新增80万人，平均每年约有75万人死于胃癌。胃癌的发病年龄大多在中年以后，多见于40～60岁之间，平均年龄约为50岁，仅5％的患者年龄是在30岁以下。胃癌在男性较女性为常见，国外男女胃癌的发病比例接近2：1，而我国胃癌男性患者远较女性患者为多，其比例约为3～4：1。在我国，胃癌也是最常见的恶性肿瘤，约占全部肿瘤的1/3，占消化道肿瘤的1/2，其死亡居恶性肿瘤死因顺位的首位。据WHO2001年全球常见肿瘤患病率的评估报告，我国胃癌占全球上消化道肿瘤发病总数的30％以上，死亡率在世界范围内属于高水平地区，平均年死亡率为16/10万，高发区达60/10万，每年死于胃癌的患者达16万人，近年来不少地区胃癌发病率呈上升趋势。河南省是全国胃癌高发区之一，胃癌标化死亡率为30/10万～90/10万。胃癌的生存率仍旧很低，严重地影响着人们的健康和生活水平。 胃癌的病因是十分复杂的，其发生与其它肿瘤一样，是多因素综合作用的结果，其中既有环境因素的影响，特别是Hp感染、饮食因素和生活行为方式，亦有机体内部因素的影响，包括遗传因素、社会心理因素等。近年来，尽管对胃癌病因学进行了广泛的探讨，并从环境、精神、遗传等多个侧面揭示了胃癌相关因素，传统的流行病学研究往往着重从环境因素中寻求病因而低估遗传因素的作用，随着人们对病因认识的深入，越来越多的人认识到遗传因素的重要性。 目的：旨在通过人群为基础的胃癌遗传流行病学调查，探讨胃癌的遗传传递方式及遗传因素在胃癌发病中的作用。 对象与方法：本研究以新安县农村地区的常住人口作为研究人群，调查时间为2003年8月至2005年8月，以调查期间出现的胃癌患者作为先证者，胃癌先证者所在家系确定为病例家系，一、二级亲属为其家系成员，采用1：1病例对照研究方法，同时选取先证者的配偶家系作为对照家系，通过问卷调查的方式收集各家系成员资料。 用EpiData 3.1软件建立数据库，分别应用SPSS 13.0、SAGE5．3．1对患者及其家系资料和对照资料进行统计学分析，计算各级亲属的胃癌患病率，研究胃癌的家族聚集性，通过简单分离分析和复合分离分析估计其遗传模式，并结合Falconer的多基因易患性阈值模型，进行胃癌一级、二级亲属遗传度的估计，从宏观角度探讨遗传因素在胃癌发病中的作用。 结果：本次研究最终确定先证者家系及其配偶对照家系各32个，总人数902人，先证者组一级亲属有207人，患胃癌的有19人，患病率为9.18％；二级亲属共191人，患有胃癌的有12人，患病率为6.32％。对照组一级亲属有227人，其中7人患有胃癌，患病率为3.08％；对照二级亲属有213人，其中4人患有胃癌，患病率为1.88％。先证者组一级亲属和二级亲属的患病率与对照组比较，差异均有统计学意义（χ2=7.142和5.232，P＜0.05）。先证者组一级亲属男性患病率（13.21％）高于女性（4.95％），差异有统计学意义（χ2=4.23，P=0.04）；二级亲属的患病率男女之间的比较，差异无统计学意义（χ2=0.253，P=0.615）。对照组一级亲属和二级亲属男女患病率的比较，差异均无统计学意义（χ2=1.526和0.001，P＞0.05）。 本次结果显示胃癌发病高峰集中在65～75岁之间，男性发病者平均发病年龄为64.00±15.96岁，女性发病者平均发病年龄为64.19±11.54岁，差异无统计学意义（t=-0.047，P=0.963）。有胃癌家族史发病者与无胃癌家族史发病者平均发病年龄分别为58.71±12.54岁和67.72±11.35岁，差异有统计学意义（t=2.421，P=0.02）。 用二项分布（a+b）~n模型拟合胃癌在家系中的实际观察家系个数与理论家系个数，去除先证者后得到家系人群中不发生胃癌、以及发生1例和2例以上胃癌的观察家系数，经与理论家系数比较的χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.419，P＜0.05）。 采用Falconer阈值理论来计算遗传度，先证者组一级亲属的遗传度估计值为54.75％±6.74％，二级亲属的遗传度估计值为44.97％±11.85％，两者加权平均遗传度为52.36％±5.90％。 Penrose法估计胃癌的一般遗传模式，根据同胞患病率和一般人群患病率可估计某病遗传方式，本次分别以对照组一级亲属患病率和一般人群患病率进行估计，s/q均接近1/（q）1/2。 采用Li-Mantel-Gart法计算出新安胃癌的调整分离比（去除先证者）为0.039，显著小于0.25，即同胞中胃癌的患病率远低于四分之一，与单基因遗传病的分离比相差较大，不仅小于显性遗传，而且小于隐性遗传病的分离比。 根据SEGREG程序模块进行复合分离分析，参考LRT检验（χ2）及AIC值，排除了一般模式、显性遗传模式、隐性遗传模式、环境模式及非主基因模式，胃癌符合多基因累加遗传模式（P＞0.05），可能有主基因效应的存在。 结论：1．胃癌家族史可能是胃癌发病的危险因素，可以使胃癌的发病年龄提前；2．胃癌具有家族聚集现象，即胃癌分布不是按机会均等的概率分布；3．遗传因素在胃癌的发生中起着一定作用，但环境因素在发病中也占有相当重要的地位；4．胃癌的遗传方式为多基因遗传，即胃癌的发生是由多个微小效应的基因在某些环境因素的作用下产生的一个总的效应，且可能有主基因效应的存在；5．建议把三代中发生过2例或2例以上胃癌死亡的家庭作为高风险家庭，家庭中40岁以上成员作为高风险人群，进行定期筛检和预防性干预，以期达到一级预防和二级预防的目的。