TPH2基因多态性（rs1386494）与重性抑郁障碍的关联分析

前言 重性抑郁障碍（MDD）是最常见的精神疾病之一。阐明抑郁症的发病机制,对疾病的诊断、治疗及预防具有十分重要的意义。目前研究已经证实,抑郁和大脑神经递质五羟色胺（5—HT）的缺乏有直接关系。我们已知的色氨酸羟化酶（TPH）是5—HT合成的限速酶,决定活体5—HT的浓度。TPH的改变是活体5—HT水平改变的可能原因之一,因此其编码的基因也成为研究抑郁的候选基因之一。TPH有两种亚型:TPH1和TPH2。TPH1主要分布在外周组织,也在部分脑区表达（如海马、额叶、丘脑、下丘脑、杏仁核）,主要控制外周5-HT合成,TPH2则为神经元特异性,只在脑区5-HT神经元中表达。TPH2基因的多态性可能会降低脑内5—HT的含量,使患者更易于患抑郁症,并且影响患者病情的严重程度及对抗抑郁药物的疗效。根据DSM-Ⅳ诊断标准筛选重性抑郁障碍病人作为受试,采用不同的基因组学方法,确定汉族样本中TPH2的一个SNP与重性抑郁障碍的关系,同时以氟西汀为工具药分析TPH2单核苷酸多态性与抗抑郁疗效之间的关系,观察其在不同性别因素间的差异性。 方法 本实验采用随机对照的研究方法,选取到中国医科大学精神科门诊就诊的汉族重性抑郁障碍患者170例,健康对照样本222例为研究对象（大于十八周岁的DSM-Ⅳ确诊的重性抑郁障碍患者,排除双相抑郁、药瘾、酒精性依赖,并排除严重身体疾病者）。医生采用HAMD等心理学量表对患者进行评估诊断,筛选合格者采血,利用聚合酶链反应（PCR）,限制性片段长度多态性（RFLP）等技术检测患者的TPH2基因多态性,对患者进行基因组学及药物基因组学研究(筛查和入选70例重性抑郁障碍病人,给予氟西汀20mg/day治疗6周治疗,采用Hamilton抑郁量表（HAMD）、抑郁患者自评量表作为主要疗效评定工具,分析临床抗抑郁疗效与TPH2基因多态性的关系,并对结果进行分析。对照组采用无相关疾病与病例组相匹配的健康志愿者的血。 结果 经统计学检验,病例组与对照组等位基因频率（x2=5.666,P＜0.05）有统计学意义,且A等位基因在病例组的分布频率明显高于对照组（22/318,13/431）,提示A等位基因与MDD相关。HAMD总分在病例组各基因型之间比较,差异无显著性（P＞0.05）。病例组A（rs1386494）G多态性各基因型之间总体疗效评价,差异无显著性（P＞0.05）。女性及男性患者不同基因型之间与氟西汀治疗6周后疗效的比较,差异无显著性（P＞0.05）。 结论 1、TPH2基因A（rs1386494）G多态性与重性抑郁障碍之间存在明显的相关性,A等位基因可能是抑郁障碍的危险因子,而G/G基因型可能是一种保护性基因。 2、TPH2基因A（rs1386494）G多态性与重性抑郁障碍的病情严重程度无明显的相关性。提示TPH2基因A（rs1386494）G多态性可能与重性抑郁障碍的病情严重程度无关。 3、TPH2基因A（rs1386494）G多态性与氟西汀的抗抑郁疗效无关,这提示SSRIs类药物的作用机制可能与TPH2基因A（rs1386494）G多态性无关。