抗结核药物性肝损害的临床特点及其与药物代谢酶基因多态性关系的研究

目的: 1.探讨抗结核药性肝损害(ATDILI)的临床特点及易感因素。 2.研究药物代谢酶NAT2、CYP2E1、GSTM1、GSTT1、MnSOD、NQO1的基因多态性与抗结核药物肝损害的关系,阐明ATDILI的分子机制。 方法: 1.回顾性分析2457例结核病患者发生ATDILI的临床特点及其相关因素。 2.通过PCR-DS方法分析101例有ATDILI的结核病患者(病例组)及107例无ATDILI的结核病患者(对照组)的NAT2、CYP2E1、MnSOD、NQO1的基因多态性,并分析它们与ATDILI之间的关系。 3.通过多重PCR方法分析GSTM1、GSTT1的缺失基因型与ATDILI之间的关系。 4.分析NAT2基因多态性与CYP2E1、GSTM1、MnSOD、NQO1基因多态性联合作用与ATDILI的关系。 结果: 1.2457例初治结核患者中,267例(10.9%)发生ATDILI,其中女性ATDILI的发生率(13.6%,148/1085)显著高于男性(8.7%,119/1372, P<0.05);未接受保肝药物治疗患者的ATDILI的发生率(13.8%,80/581)显著高于接受保肝药物治疗者(10.0%,187/1876, P<0.05);接受含HRZ方案的患者ATDILI的发生率(13.2%,139/1050)显著高于接受含HR方案治疗者(9.1%,128/1407, P<0.05)。 2.与NAT2中或快乙酰化基因型比较(OR:0.21),NAT2慢乙酰化基因型患者更易发生ATDILI,风险系数(0R)为4.74(P=0.000),其中NAT2*6A/7B、NAT2*6A/6A基因型患者发生ATDILI的OR值分别为8.40(P=0.000)、4.67(P<0.001)。与MnSOD编码基因47位TT(OR:0.68,P>0.05)、TC(OR:1.03,P>0.05)基因型比较,47位CC基因型患者更易发生ATDILI,OR值为5.77(P<0.05)。与CYP2E1基因的C1/C2(OR:0.64, P>0.05)、C2/C2(OR:0.35, P>0.05)基因型比较,CYP2E1基因的C1/C1基因型发生ATDILI的OR值为1.67(P>0.05)。与NQO1基因609位CC(OR:0.73, P>0.05)、CT(OR:0.99, P>0.05)基因型比较,TT基因型发生ATDILI的OR值为1.52(P>0.05)。与GSTM1非缺失基因型(OR:0.611)比较,GSTM1缺失基因型患者发生ATDILI的OR值为1.64(P>0.05)。与GSTT1非缺失基因型(OR:0.933)比较,GSTT1缺失基因型患者发生ATDILI的OR值为1.07(P>0.05)。 3.同时具有NAT2慢乙酰化基因型及CYP2E1的C1/C1基因型的患者发生ATDILI的OR值高达7.27(P=0.000),显著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型(OR: 4.74,P=0.000)或CYP2E1的C1/C1基因型(OR:1.67,P=0.009)患者。 4.同时具有NAT2慢乙酰化基因型及GSTM1缺失基因型的患者发生ATDILI的OR值高达10.21(P=0.000),显著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型或GSTM1缺失基因型(OR:1.64, P> 0.05)患者。 5.同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD47位CC基因型的患者ATDILI的发生风险明显高于只具有NAT2慢乙酰化基因型或MNSOD47位CC基因型患者(P<0.05)。 6.调整年龄、性别及各种基因型影响,NAT2慢乙酰化基因型、MnSOD基因47位CC基因型是ATDILI的独立风险因素,OR值分别为4.929(P=0.000)、5.77(P<0.05)。 结论: 1.女性是ATDILI的易患因素;合理使用保肝药物有可能减低易患患者的ATDILI的发生率;HRZ联用较HR联用致ATDILI的发生率高。 2.NAT2基因的慢乙酰化基因型(尤其是NAT2*6A/7B、NAT2*6A/6A)及MnSOD编码基因的47位CC基因型有可能是发生ATDILI的分子机制。GSTT1基因多态性与ATDILI的发生没有关系。 3.虽然CYP2E1、GSTM1与ATDILI的发生似乎没有直接关系,但CYP2E1 C1/C1基因型、GSTM1缺失基因型却显著增加NAT2慢乙酰化基因型发生ADTILI的风险。