基于代谢组学技术的黄芪抗心衰作用机制研究

选题依据：近年来,心血管系统疾病已成为威胁人类健康的头号杀手,其中心衰是心血管疾病的常见危重症,临床上以组织血液灌注不足及肺循环和(或)体循环淤血为主要特点,死亡率较高。黄芪是常用补气中药,具有补气固表、利尿消肿、托毒生肌之功效,对心血管系统疾病有确切的疗效。黄芪对心衰的治疗效果显著,但其发挥疗效的机制尚未完全阐明,有待深入研究。代谢组学是系统生物学的重要组成部分,在研究方法上具有系统、动态、灵敏等特点,与中医的整体观思想十分相似,因而特别适合中药复杂体系药效物质基础和作用机制的研究。目的：系统分析心衰大鼠的代谢特点和可能的病理机制,探索黄芪抗心衰的作用机制,为黄芪的临床应用提供科学依据。方法：1以腹腔注射阿霉素诱导大鼠轻度和重度心衰模型,应用超声心动图检查、生化指标及组织病理学等多种方法评价黄芪的抗心衰作用；2采用核磁共振技术检测大鼠体液(血清和尿液)代谢指纹图谱,结合多元统计分析寻找心衰相关的潜在生物标志物,进而探讨黄芪对机体代谢紊乱的调节作用；3应用核磁代谢组学技术对心肌靶组织代谢谱进行系统分析,确定心衰相关的潜在生物标志物及黄芪在代谢水平对心衰的干预作用,通过代谢网络分析,阐释黄芪抗心衰的可能作用机制。结果：1超声心动图、生化指标及组织病理学结果表明轻度和重度心衰模型复制成功。黄芪剂量为3.75mg·kg-1、7.5mg·kg-1和15 mg·kg-1时,可有效增强轻度心衰大鼠心脏收缩功能,减少心肌损伤。黄芪剂量为15 mg·kg-1时,方可对重度心衰发挥较好的抗心衰效果。2在对阿霉素诱导心衰大鼠的血清代谢组学研究中,共找到β-葡萄糖、甘油、肌醇等17个心衰相关的潜在生物标志物；尿液中共找到琥珀酸、尿囊素、马尿酸等8个心衰相关的潜在生物标志物。心衰的发生发展与脂肪酸β氧化、酮体代谢、糖代谢、氨基酸代谢、甲胺代谢、肌酸代谢、嘌呤代谢和苯丙氨酸代谢的紊乱密切相关,其中阿霉素诱导的尿液嘌呤代谢异常为首次报道。除嘌呤代谢,黄芪对其他代谢途径的紊乱均有纠偏效应。3心肌靶组织代谢组学研究结果显示脂质、肉碱、苹果酸等15个代谢物的代谢模式转变可系统表征心衰的代谢紊乱,涉及脂质代谢紊乱、能量失衡、氧化应激等多个病理过程,与文献报道结果一致。黄芪干预可改善代谢网络紊乱,发挥心肌保护作用。结论：腹腔注射阿霉素制备心衰模型操作简单,成功率高。黄芪抗心衰作用疗效确切,其抗心衰的作用机理与改善心肌能量代谢、脂质代谢、抑制氧化损伤等过程密切相关。