外用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶治疗深二度烧伤创面疗效和安全性观察

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage co-lony-stimulating factor, GM-CSF）是一种多功能的细胞因子，由Burgess等在肺条件培养液中首次发现，因其能刺激粒细胞巨噬细胞集落形成而得名，并且GM-CSF很快被应用于各种原因引起的白细胞低下等实验。随着对GM-CSF研究的不断深入，重组人GM-CSF（recombinant human GM-CSF, rhGM-CSF）已经广泛应用于临床治疗的各个领域。作为近十年来研究的热门细胞因子，其在创面修复的治疗是近年来人们一直关注的焦点。 GM-CSF可以刺激骨髓造血前体细胞增殖、分化，强化抗原呈递效应，激活白细胞、巨噬细胞，对于放化疗期间白细胞下降、免疫力减弱的副作用有确实有效的治疗作用。目前尚无确凿证据证明GM-CSF能直接刺激血管内皮细胞增殖分化。在各种难治性创面发现GM-CSF缺乏；给予GM-CSF后，创面的修复机制逐渐恢复；GM-CSF究竟如何使得修复机制恢复却仍未得知。还有其他作用如诱导炎性细胞和内皮细胞迁移，阻止其从伤口逃逸，诱导角质细胞增殖和分化，并使朗格汉斯细胞进入真皮，从而促进伤口的修复，这些观点虽然已有不少间接证据存在，但是与rhGM-CSF的相关性有待商榷。 动物实验表明，局部应用GM-CSF可促进糖尿病小鼠、免疫抑制或阿霉素处理大鼠创面的愈合，并在多种原因造成的创面均取得了良好的疗效。临床上已有多篇报道证实，局部应用rhGM-CSF可有效、安全地治疗多种原因导致的急、慢性创面，促进创面的愈合。以往采用的是注射用rhGM-CSF有粉针剂、也有水剂，由于注射剂型外用后，存在生物活性因子无法保持较长时间活性以及经济效益等原因，rhGM-CSF的应用只限于肌注和静脉滴注、以及实验，并未在创面修复过程中广泛应用，随着外用rhGM-CSF水凝胶研制成功，rhGM-CSF才在临床创面修复应用上得到推广。 尽管有不少动物实验及临床研究报道了外用rhGM-CSF凝胶应用于创面修复的有效性和安全性，但也有一些研究质疑rhGM-CSF促进创面愈合的作用。一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示rhGM-CSF不能促进小鼠腹部切割伤口的愈合1。另一项动物实验也发现GM-CSF并不能降低大鼠外科手术后切口疝的发生率。一些研究者指出rhGM-CSF与bFGF相比，在促进创面愈合方面的作用不明显2。对于rhGM-CSF促进难治性创面愈合的研究已经很多了，外用rhGM-CSF凝胶是否具有促进创面愈合仍然存在争议。 基于上述的尚未解决的争议，本研究主要针对外用rhGM-CSF水凝胶治疗烧伤创面的临床试验研究。 目的：评估局部应用rhGM-CSF凝胶治疗深二度烧伤创面的有效性和安全性，并对作用机制进行初步探讨，以期为治疗深二度烧伤创面提供新的治疗药物，并为新药开发进一步提供实验依据。 方法：采用随机、成组对照的研究方法，将100例深二度烧伤创面创面随机分为A组（n=50）和B组（n=50）。A组采用rhGM-CSF凝胶[国药准字号：S20100601]治疗，对照组采用传统稀碘伏纱布包扎治疗，试验周期为28天。观察用药后局部不良反应和创面愈合时间，以及用药7d、14d、20d、28d的创面愈合率、总有效率。并于用药前及用药后采血检查肝肾功能、血常规、电解质。数据处理采用SPSS19统计学软件，P<0.05表明有统计学意义。 结果：本试验共入组104例，脱落4例，纳入统计分析的为100例。 试验组创面愈合天数中位数为15d[95%可信区间（15-18）d]，较对照组19d[95%可信区间（18-21）d]明显缩短，两组比较，差异有统计学意义（log-rank法χ2=5.119，P<0.05）。试验组第8天、14天、20天的总有效率为62.00%、96.67%、100%均显著高于对照组30%、80%、88%，P<0.05)；A组疗效明显优于B组（P<0.05）。用药后无明显不适，未发现不良反应。 结论：在深二度烧伤创面上应用外用rhGM-CSF凝胶能促进创面的愈合，并且具有较好的安全性。外用rhGM-CSF凝胶对烧伤、烫伤产生的创面具有促愈合作用，可能与其保持创面湿润、促进细胞代谢、增强毛细血管再生、免疫细胞活性，以及促进角质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞分泌细胞因子有关。