基于QbD理念的党参水提醇沉工艺研究

质量源于设计(Quality by Design, QbD)理念注重增加对药品和生产工艺的理解,强调从科学管理和风险管理的角度提升药品质量。QbD理念实施的核心步骤之一是建立设计空间(Design Space)。本文以党参水提醇沉工艺为研究对象,开展基于QbD理念的工艺研究,主要包括以下内容：1.设计空间法优化党参提取工艺参数。以总黄酮、党参炔苷、色素和总固体提出量为关键工艺评价指标。通过风险分析确定提取温度、提取时间和加水倍量为关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计,建立关键工艺参数和关键评价指标之间的数学关系。利用Monte Carlo法计算获得基于概率的设计空间,进一步构建了操作空间为：提取温度88.9～92.0℃,提取时间1.50～1.90 h和加水倍量7.80～8.6 mL/g生药。实验结果表明：模型预测准确,设计空间可靠,在设计空间内操作可以保证提取液质量一致性。2.设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数。采用设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数操作范围以提升工艺稳健性。首先选取总黄酮保留率、总固体去除率和色素去除率为关键工艺评价指标,然后采用Plackett-Burman设计发现关键工艺参数为浓缩液含固量、乙醇和浓缩液质量比(醇料比)和乙醇浓度,再采用Box-Behnken设计建立关键工艺参数和关键工艺评价指标间数学模型,获得设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够保证党参一次醇沉上清液品质的一致性。推荐的操作空间为：浓缩液含固量45.0～48.0%,醇料比2.48～2.80g/g,乙醇浓度92.0～92.7%。3.党参二次醇沉工艺参数的前馈控制方法。以一次醇沉上清液的浓缩液中总黄酮、色素、果糖、葡萄糖和蔗糖占总固体的质量含量表征二次醇沉原料组成,用上清液中总固体、总黄酮、色素、果糖、葡萄糖和蔗糖的浓度表征上清液组成。采用逐步回归法建立了原料性质、醇沉工艺参数和上清液组成之间的定量模型。采用该模型就可以根据浓缩液性质,算出相应的工艺参数操作空间,从而能根据浓缩液性质调整工艺参数,控制醇沉上清液质量。验证结果表明,前馈方法能够用于提高党参二次醇沉工艺上清液质量的一致性。