大豆苷元及其前体药物的药物动力学研究

大豆苷元为异黄酮类化合物，主要存在于豆科植物如大豆和葛根中。大豆苷元的药理作用丰富，除传统的对心脑血管系统作用外，还具有雌激素样作用、治疗骨质疏松作用、抗癌及对癌细胞的分化诱导作用等。本论文对大豆苷元在大鼠体内的药物动力学与代谢进行系统研究，为提高其口服生物利用度合成大豆苷元系列前体药物，阐明大豆苷元及其前体药物的吸收机制，并进行前体药物的药物动力学研究，以筛选具有良好生物膜亲和性和较高生物利用度的新前体药物。 一、大豆苷元在大鼠体内的药物动力学与代谢研究 以染料木素（genistein）为内标，建立测定生物样品中游离大豆苷元的液相色谱-串联质谱分析方法（LC／MS／MS），并进行了完整的方法确证。大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸的浓度由酶水解后测得的大豆苷元总浓度减去未经水解测得的游离大豆苷元的浓度即得。通过对质谱条件、色谱条件、提取方法、水解条件以及内标的考察优化了分析方法。固定相为Diamonsil C18柱（200×4.6mm，I．D．，5μm），以乙腈∶水∶甲酸（80∶20∶1，v／v／v）为流动相，流速为0.8 mL／min。采用大气压化学电离源（APCI源）以正离子方式检测，扫描方式为选择反应监测（SRM）。该法的线性范围为0.24-10000 ng／mL，定量下限0.24 ng／mL，日内和日间精密度（RSD）均小于11.6％，准确度（RE）在±3.7％范围内，大豆苷元和内标染料木素在大鼠血浆中的提取回收率分别为75.1％和64.2％。本文建立的方法在灵敏度、动态范围和测试速度等方面均优于文献方法。 采用建立的分析方法研究了大豆苷元及其主要代谢物大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸在大鼠体内的药物动力学、组织分布、代谢和排泄行为。大鼠灌胃给予20mg／kg大豆苷元溶液后，迅速吸收并代谢转化为大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸，大豆苷元和大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸的达峰时间分别为0.46和0.40 h，达峰浓度分别为601.1和3000 ng／mL。以游离大豆苷元计算绝对生物利用度为12.8％，以大豆苷元总量（大豆苷元和大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸）计算绝对生物利用度为47.0％，表明大豆苷元溶液在大鼠体内具有良好而快速的吸收，但由于存在很强的首过代谢导致原形药物的生物利用度较低。剂型因素对大豆苷元的药物动力学行为影响很大，大豆苷元溶液和混悬液在大鼠体内的药物动力学过程存在显著差异，以游离大豆苷元计算，混悬液给药的绝对生物利用度（12.8％）低于溶液给药（6.1％）。灌胃和静脉注射给予大豆苷元后，大豆苷元及大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸在大鼠体内迅速分布于各组织和脏器，血浆、消化道、肝、肾等组织中的浓