血管性认知障碍的神经心理学及中医证候学研究

背景 一、血管性认知障碍(VCI)的神经心理学 以往的多数研究认为VCI中的VaD亚型的认知损害特点以执行功能为主,呈现斑片状损害,记忆损害较轻或无记忆损害。并认为VCI中非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)亚型的认知损害特点也以执行功能损害为主,记忆损害表现较轻。而最近的一些研究提出了不同意见,认为VaD的认知损害特点是全面的认知损害,而非斑片状认知损害,并认为VCIND的执行功能受损与记忆受损并重。 二、皮质下缺血性脑血管病(SIVD)的神经心理学及中医证候学 SIVD是VCI中具有相对同质性、具有相似的发病机理的亚组。SIVD由小血管疾病造成,特点是具有广泛的脑白质损害和深部灰质及白质结构中的多发腔隙性梗塞。目前许多研究证明皮质下缺血性脑病是与认知功能下降有密切关系,多数研究认为白质损害破坏了额叶-皮质下通路,造成执行功能的损害。 三、VCI的早期筛查量表选择 VCI这个概念提出的意义在于强调早期发现认知损害的病人,故早期筛查很重要,目前应用最广泛的认知功能评估量表MMSE量表是针对AD病人设计的,并不适合VCI病人的早期筛查。2006年针对VCI的筛查美国国立神经疾病和卒中研究所一加拿大卒中网推荐采用简单实用的5min方案-MoCA量表进行VCI的早期筛查。该量表主要用于MCI的筛查和辅助诊断,并且针对MCI和AD设定了较为公认的划界值(<26分)。而在该量表在针对VCI方面的信效度、敏感度、特异度等所进行的研究还比较少,目前还没有公认诊断的VCI的划界值。 四、VCI的中医证候学研究 VCI属多因素致病,病机复杂,证候多样,证候客观化研究可以帮助准确地把握VCI证候,认识病变本质,探讨病变发生发展规律,对提高中医临床疗效具有十分重要的意义。中国中医药学会内科分会延缓衰老委员会于2000年制定了血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准,将VaD的中医辨证分为肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、火热内盛证、腑滞浊留证、气血亏虚证等,这个辨证标准的提出为进一步研究VaD的证候类型和分布、演变规律奠定了基础,为VaD证候的规范化、标准化作出了贡献。 五、VCI方证对应的证候应用研究(苁蓉总苷胶囊治疗VCI亚型—血管性痴呆(髓海不足证)临床研究) 本研究在前期的中医证候横断面研究中得出“肾精亏虚是卒中后VCI的主要病因病机”这一结论,为了验证该结论的正确性,我们采用以方测证、方证对应的证候应用研究,采用具有补肾益髓,健脑益智作用为主的中成药苁蓉总苷胶囊治疗VCI中的亚型—VaD,以方测证,观察补肾益髓,健脑益智法在改善VaD患者的认知功能、日常生活能力、行为能力和中医证候方面的作用,评价其临床疗效。 目的 一、初步总结卒中后VCI(主要是VaD与VCIND亚型)患者的神经心理学特点； 二、探讨皮质下缺血性脑病的神经心理学及中医证候学特点； 三、评价蒙特利尔认知评估量表(MoCA)的信、效度,探讨MOCA量表在卒中后病人中检出VCI和VaD时的最佳划界值,并与MMSE量表作比较； 四、初步总结VCI的中医证候特点,探讨与VCI的认知障碍有关的中医病因病机； 五、根据本研究中医证候研究中得出的肾精亏虚是卒中后VCI的主要病因病机这一结论,以方测证采用具有补肾益髓,健脑益智作用为主的中成药苁蓉总苷胶囊治疗VCI中的亚型—VaD的临床疗效。 方法 1.VCI的神经心理学及中医证候学的横断面调查 对广东省中医院2005-2009年的既往脑卒中病人进行横断面调查,并以社区正常老年人作对照,观察内容包括：(1)广泛的神经心理学测验(包括五个认知领域)；(2)综合认知功能评价(MMSE、MoCA量表)(3)中医证候调查(血管性痴呆中医辨证量表(SDSVD);试验步骤：对卒中后病人按广泛的神经心理学测验结果诊断“认知受损”及“认知正常”。对“认知受损”的卒中后病人由多位临床高年资医师集体讨论诊断VaD或VCIND.所有卒中后病人被分为PSCN组、VCIND组和VaD三组,与NC组作对比。以诊断结果作为相对金标准,评价MoCA量表的敏感度、特异度,并构建ROC曲线确定最佳划界值。对VCI病人与正常对照组进行比较,总结VCI的神经心理学和中医证候学特点。 2.VCI方证对应的证候应用研究(苁蓉总苷胶囊治疗VCI亚型—VaD(髓海不足证)临床研究) 采用单组、开放的Ⅳ期临床研究,采用苁蓉总苷胶囊(2粒,3次／日,口服)治疗血管性痴呆(髓海不足型),疗程12周,试验前后进行阿尔茨海默病评定量表—认知部分(ADAS-Cog)、简易精神状态量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、Blessed行为量表(BBS)、中医证候积分量表的评价,并进行安全性评价,比较对治疗前后的量表得分并总结该药治疗血管性痴呆的安全性。 结果 一、VCI的横断面调查 (一)一般资料 1.共纳入318例卒中后病人和60例正常老年人。其中127例卒中后病人和35例正常老年人具有完整数据资料。对具有完整数据资料的病人进行诊断分组,VaD组(n=55)、VCIND组(n=46)、PSCN组(n=26)、NC组(n=35)。 2.四组受试者性别、年龄、文化程度有统计学差异。VaD组、VCIND组、PSCN组三组间在吸烟、饮酒等个人史方面,在脑卒中病程、脑卒中类型、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房纤颤等既往史方面进行比较均无统计学差异(P>0.05)。 (二)VCI的神经心理学特点 1.VaD组在各认知领域都具有较高的受损率,多同时合并3至4个认知领域受损(76.4%)。VCIND组在执行功能方面的受损率最高,其次是记忆力与注意力,视空间技能和语言的受损率较低,VCIND组多同时合并2至3个认知领域受损(67.4%)。 2.VaD组与VCIND组在注意力领域受损率与受损程度相似,在执行功能领域两组受损率相似但VCIND组的受损程度均低于VaD组,在记忆力、视空间技能、语言方面VCIND组的受损程度和受损率均低于VaD组。 (三)皮质下缺血性脑血管病的认知功能特点及其对中医证型的影响 1.本研究中符合SIVD诊断的患者有50例,LS23例,其他类型的皮质下缺血性损害者15例。 2.采用多元线性回归分析探索对认知功能有影响的皮质下缺血性损害类型,结果发现三种皮质下缺血性损害类型对MoCA量表得分均有影响。对MMSE得分和简式智商得分有影响的皮质下缺血性损害类型均是SIVD。 3.采用Logistic回归分析发现三种皮质下缺血性损害类型与正常组相比均造成记忆受损,SIVD对执行功能、视空间、语言是否受损有影响。LS和SIVD对注意力是否受损有影响。 4.采用Logistic回归分析发现三种对皮质下缺血性损害类型对肾精亏虚证是否成立均有影响。LS和SIVD对肝阳上亢证、腑滞浊留证、气血亏虚证是否成立有影响。 (四)蒙特利尔认知评估量表诊断VCI的信效度评价及划界值确定 1.香港广东话版MoCA量表的内部一致性评价,Cronbach'sα=0.813。采用主成分／因子分析来考察量表的结构效度,提示MoCA量表具有良好的效度。 2.MoCA量表与MMSE量表在鉴别卒中后VCI与卒中后认知正常的能力。MoCA量表以<=23分为界值时其Youden指数最高(0.82)。MMSE量表以<=27分为界值时其Youden指数最高(0.76)。两量表在鉴别卒中后病人中VCI与认知正常的ROC曲线下AUC比较,MoCA (0.956±0.0177)>MMSE (0.920±0.0233), Z=2.339, P=0.019.即在诊断VCI的能力上,MoCA的诊断效能高于MMSE。 3. MoCA量表与MMSE量表在鉴别卒中后VaD与非VaD的能力。MoCA量表以<=19分为界值时其Youden指数最高(0.75)。MMSE量表以目前推荐的界值<=24分为VaD,其Youden指数最高(0.78)。两量表鉴别卒中后VaD与VaD时的ROC曲线下AUC比较,MoCA (0.945±0.0194)与MMSE (0.931±0.0248)无显著性差异,Z=1.453,P=0.146,即在诊断VaD上两量表效能相似。 (五)VCI的中医证候特点及其与神经心理学相关性 1.VaD组与NC组相比与肾精亏虚证、痰浊阻窍证、肝阳上亢证、腑滞浊留证、气血亏虚证等证候的成立有关。而VCIND与NC组相比与肾精亏虚证有关。 2.由中医证型与全面的认知功能量表得分(MoCA、MMSE、简式智商)的多元线性回归分析可知,除了MMSE量表得分与腑滞浊留证、气血亏虚证、肾精亏虚证有关以外,另外两种可全面评价认知功能的量表得分均只与肾精亏虚证相关。 3.由中医证候与各认知领域损害的关系的Logistic回归分析可知,执行功能、语言与中医证型无明显相关性,而记忆力、注意力、视空间受损都与肾精亏虚证有关,其中视空间受损还与气血亏虚证有关。肾精亏虚证成立的患者认知领域受损的数量要多于无肾精亏虚证的病人。 4.由卒中后是否发展为VCI与中医证型的logistic回归分析可知,肾精亏虚证是对卒中后是否发展为VCI唯一有影响的中医证型。 二、VCI方证对应的证候应用研究(苁蓉总苷胶囊治疗VCI亚型一血管性痴呆(髓海不足证)临床研究) 1.对治疗前后的ADAS-Cog量表得分、MMSE得分、中医证候积分、BBS和ADL得分分别进行PPA分析和ITT分析,均发现治疗12周后苁蓉总苷胶囊可能有效改善血管性痴呆(髓海不足证)的ADAS-Cog得分、中医证候积分、BBS和ADL得分。 2.苁蓉总苷胶囊治疗血管性痴呆(髓海不足证)具有较好的安全性。 结论 一、VaD具有全面的认知损害而非斑片状认知损害。VCIND以执行功能受损为主,也有明显的记忆损害。 二、皮质下缺血性脑病与正常人相比与全面的认知功能下降有关。SIVD及LS可能产生肾精亏虚证、肝阳上亢证、腑滞浊留证和气血亏虚证。 三、MoCA量表具有良好的信效度。MoCA量表在鉴别卒中后VCI和卒中后认知正常方面鉴别力强于MMSE量表,而在鉴别卒中后VaD和非VaD的鉴别能力两量表效能相似。 四、肾精亏虚证是卒中后VCI的主要病因病机。 五、具有补肾益髓,健脑益智苁蓉总苷胶囊可有效改善VCI的亚型VaD患者的认知能力、日常生活能力和BBS行为能力及中医证状积分,以方测证,验证了本研究中医证候横断面研究中“肾精亏虚是卒中后VCI的主要病因病机”这一结论是可靠的。