灯盏细辛联合来氟米特治疗活动期类风湿关节炎及其对IL-1β、TNF-α、ET-1和NO的影响

目的：类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫病，主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。该病早期以关节滑膜炎为主，后期则发生软骨及骨质破坏。其活动期为炎症处于高峰、对骨关节侵害速度最快、累及关节最多的时期。因此，活动期的有效控制是治疗RA的关键目标之一。祖国医学把RA归属于“痹证”范畴，认为气血运行不畅是其主要病理环节，“血瘀”是RA的病机关键。本研究探讨活动期RA与血瘀证的关系，为临床上采用活血化瘀法治疗RA提供理论依据；观察活血化瘀中药灯盏细辛(Herba Erigerontis，HEr)对来氟米特(Leflunomide，LEF)治疗活动期RA的增效作用，及其与血浆内皮素（Endothelin-1，ET-1），血清一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的关系以探讨其作用机制，为中西医结合治疗RA提供新的方法。 方法：60例活动性RA病人按随机对照的方法分为对照组与治疗组各30例，对照组（LEF组）给予来氟米特20mg，每日一次，口服，12周为一疗程；治疗组（LEF+HEr组）联合应用灯盏细辛注射液40ml，每日一次，静滴，14天为一疗程，应用1-2个疗程。治疗前与治疗后第4周、第12周分别记录血瘀证积分、晨僵时间、双手平均握力、关节压痛 数、关节肿胀数、病人和医生评价、血沉（ESR）、C反应蛋白(CRP)、RF滴度（半定量）并评价其疗效；治疗前与治疗后第12周检测血浆ET-1，血清NO、IL-1β及TNF-α含量并采用直线相关方法分析血瘀证积分、ET-1、NO 、IL-1β、TNF-α与临床RA活动指标ESR、CRP之间的相关性。治疗前与治疗后第12周摄双手双腕正位片，比较X线变化。 结果:(1) 两组治疗后第4周、第12周疗效比较：第4周时LEF组总有效率为66.7%（20/30），显效率为0；而LEF+HEr组总有效率为90%（27/30），显效率为20%（6/30）。第12周时LEF组总有效率为86.7%（26/30），显效率为23.3%（7/30）；LEF+HEr组总有效率为96.7%（29/30），显效率为53.3%（16/30）。两组疗效比较，经Ridit分析，LEF+HEr组优于LEF组P＜0.05.(2) 第4周各项指标改善情况：LEF组RF（滴度）比用药前改善(P<0.05)；其余各项指标均明显改善(P<0.01)，而血瘀证积分与治疗前无差异(P＞0.05)LEF+HEr组包括血瘀证等各项指标均明显改善(P<0.01)。组间比较，LEF+HEr组晨僵比LEF组有改善，(P<0.05)；余各项指标均明显改善，(P<0.01)。(3) 第12周各项指标改善情况：LEF组与LEF+HEr组各项指标均明显改善，与治疗前对比，有明显差异(P<0.01)。两组对比，在关节压痛数、病人评价、血沉、RF滴度、晨僵时间、C反应蛋白(CRP)上，LEF+HEr组比LEF组有改善，(P<0.05)；而在血瘀证积分、双手平均握力、关节肿胀数、医生评价上，LEF+HEr组则明显优于LEF组，两组对比，差异显著(P<0.01)。(4) 关节功能改善情况：经Ridit分析，LEF组在第12周时有改善(P<0.05)；LEF+HEr组在第4周、12周均有改善(P<0.05)；组间比较有差异性(P<0.05)。(5) 两组治疗12周后ET-1、NO、IL-1β、TNF-α改善情况：LEF组、LEF+HEr组在用药12周后ET-1、NO、IL-1β及TNF-α水平均比用药前明显降低(P<0.01)；组间比较差异显著(P<0.01)。结果表明，在减轻RA患者血瘀症状及炎症程度上LEF+HEr组优于LEF组。(6)两组患者治疗前ET-1、NO、IL-1β、TNF-α与RA活动指标ESR、CRP及血瘀证积分相关性分析:血沉与血瘀证积分、ET-1、NO、IL-1β、TNF-α呈正相关，P值均＜0.05；CRP与血瘀证积分、ET-1、NO、IL-1β、TNF-α呈正相关，P值均＜0.05；用药前血瘀证积分与用药前ESR、CRP 、ET-1、NO、IL-1β、TNF-α呈正相关，P值均＜0.05；用药后第12周血瘀证积分与用药后第12周ESR、CRP、ET-1、NO、IL-1β、TNF-β呈正相关，P值均＜0.05。 7 不良反应：LEF组4例，LEF+HEr组1例；LEF+HEr组的不良反应较LEF组少见且较轻。两组不良反应发生率有显著差异性，P＜0.01。 结论:(1)血瘀证与RA密切相关，为活动期RA病机关键之一。(2) 联合应用灯盏细辛和来氟米特治疗活动期RA取得满意近期疗效，显著优于来氟米特对照组，提示灯盏细辛对来氟米特治疗RA具有增效作用；作为活动期RA的中西医结合治疗方案，其远期疗效尚待进一步观察。(3) 灯盏细辛对来氟米特增效的可能机制：1）改善“血瘀”症状，降低ET-1水平，并减少微血管新生及血管翳形成；2）通过下调RA患者炎性细胞因子IL-1β、TNF-α水平，增强抗炎作用；3）降低NO水平，减轻软骨破坏；4）通过改善全身及关节局部微循环促进来氟米特的生物利用度，并通过减少来氟米特的副作用（胃肠道反应等）提高患患者的耐受性。