半夏肝毒性“量—时—毒”关系研究与毒性影响因素探讨

目的：进行半夏肝毒性的“量-时-毒”关系研究与评价,探讨混淆品、产地、炮制、提取工艺和配伍等中药固有因素对半夏毒性的影响,为锁定毒性物质基础和今后建立相关安全质量标准奠定基础。 方法：采用酸碱滴定法、酸性染料比色法和HPLC对半夏毒性相关物质基础含量进行测定,运用经典急性毒性实验方法研究半夏混淆品、产地、炮制、提取工艺和配伍等中药固有因素对毒性大小影响；同时采用小鼠单次灌胃给药方法,进行半夏常用水提组分和毒性富集物的肝毒性“量-时-毒”关系研究,检查药后血清ALT、AST等肝功能指标,计算肝体比值,光学显微镜下观察肝组织形态变化。 结果：药材混淆品、产地、炮制、提取工艺和配伍等中药固有因素对半夏毒性大小和相关物质基础含量均有影响,并且通过探讨毒性大小与相关物质基础间相关性,初步锁定半夏总生物碱为半夏毒性作用部位。小鼠单次灌胃62.5g·kg-1半夏水提组分、1.63g·kg-1半夏总生物碱富集物可产生不同程度肝损伤,两者的血清ALT、AST值高峰分别出现在药后4h、2h,持续时间分别至药后8h、48h；半夏水提组分在53.1-62.5g·kg-1剂量、半夏总生物碱富集物在0.67 g·kg-1～1.63 g·kg-1剂量均可使血清ALT、AST值显著升高,对肝组织产生不同程度损伤,且呈现一定的“量—毒”关系。 结论：通过系统探讨半夏混淆品、产地、炮制、提取工艺和配伍等因素对毒性大小与相关物质基础含量的影响,初步锁定总生物碱部位是半夏毒性作用物质基础；小鼠单次灌胃半夏水提组分和总生物碱富集物一定剂量,均可造成急性肝损伤,并显示明显的“量-时-毒”关系。本研究为确定半夏毒性成分,阐明毒性作用靶点、作用机制提供实验依据,同时为减少半夏临床不良反应,优化生产工艺,控制生产质量提供中药毒理学依据,为指导临床安全、合理应用半夏奠定基础。