可生物降解载药微球的制备和释药动力学的研究

可生物降解型载药微球是近年来缓控释给药系统的研究热点,具有体积小、载体材料多样性和多功能性以及适用于多种给药方式等优点,可以通过对释药速率的控制来显著提高临床用药的安全性和有效性。本文以聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇单甲醚共聚物(PLGA-mPEG)为材料进行载药微球的研制,针对目前载药微球释药机理研究的不足,从微球的微观结构和性能关系出发,分析材料的降解对释药行为的作用机理,用于指导缓控释载药微球的处方设计和应用。 以小分子疏水药物甲氨蝶呤(MTX)为模型药物,考察了乳化溶剂挥发法的工艺参数对载药微球性质的影响及成因。通过正交工艺优化,制备了包封率较高且缓释效果明显的MTX微球。实验表明MTX和材料具有良好的相容性。 在一定的载药量下,MTX微球的释药过程呈现明显的三个阶段,包括起始突释期、时滞期和二次突释期。对微球的降解动力学研究显示,微球在降解过程中发生的物理化学变化和形态变化具有一定的规律性,对于不同的释药阶段,控制微球释药的降解因素也有所区别。亲水性嵌段聚乙二醇单甲醚(mPEG)的存在,加快了材料的降解速度,提高了材料的柔韧性,从而降低了微球受外力破坏和崩解释药的风险,同时也使得释药时滞期大大缩短。 微球的降解受到自身的性质以及释药环境等因素的影响,这些因素通过影响材料的降解对药物释放进行了间接的调控。论文系统研究了材料组成、载药量、粒径以及释放环境等四种因素对MTX微球降解动力学的作用方式,进而分析出每种因素对不同释药阶段的控制规律,从中拓展了调节微球释药速率的途径,对实现微球释药速率可控性的研究具有重要指导意义。 采用传质模型描述药物的扩散和材料的降解对MTX微球释药过程的影响,并对模型的适用性进行了考证。分析了影响材料降解的主要因素与药物扩散系数之间的关系,并对影响趋势作出预测。 利用PLGA-mPEG与亲水性药物的相容性,分别制备了硫酸沙丁胺醇(SBS)微球和溶菌酶(LYS)微球。针对亲水性药物微球存在的包封率低、突释严重、活性大分子后期释药停滞等问题,采用添加附加剂、改进制备工艺等方法对微球的质量进行改善。