依那普利叶酸片、辛伐他汀药物疗效个体差异的易感基因研究

心脑血管疾病是全球范围重大公共健康问题之一,学术界普遍认为高血压病人体内同型半胱氨酸(Homocysteine, Hey)水平升高,会引发心脑血管疾病,并且同型半胱氨酸作为独立危险因素已被列入中国及欧美脑血管疾病防治指南中。编码同型半胱氨酸代谢的各种酶的多态性以及营养因素都会引起血浆同型半胱氨酸的代谢紊乱,导致血浆中同型半胱氨酸水平升高；叶酸干预以及降脂降压药物治疗也可能会影响血浆Hcy水平。 目的验证中国高血压人群NOX4(rs9299894)和DPEP1(rs1126464)基因位点与基线Hcy,的相关性,并进一步探讨它们对患者基线收缩压和舒张压的影响;调查高血压病人服用不同剂量的依那普利叶酸片与DPEP1、NOX4基因的多态性相关性,并进一步深入研究服用药物4周和8周后对血浆Hcy水平、血清叶酸水平以及血压水平变化的影响。调查高血脂人群服用降脂药辛伐他汀对血浆Hcy,水平的影响以及亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因型多态性、吸烟和饮酒对辛伐他汀治疗后Hcy疗效的影响。 方法本研究从沈阳、北京、上海、西安、哈尔滨、南京六大城市收集原发性高血压患者480例,随机分成3组分别服用不同剂量的依那普利叶酸片(依那普利10mg／依那普利叶酸片10.4mg/依那普利叶酸片10.8mg),药物服用疗程为8周；以及从安徽安庆地区收集高血脂患者339例,每天服用剂量为20mg辛伐他汀共8周。NOX4(rs9299894)和DPEP1(rs1126464)基因位点采用PCR-RFLP法测定基因型,采用高效液相色谱方法测定了血浆中Hcy水平,采用化学发光免疫测定方法测定血清中叶酸水平,亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因型多态性出高通量Taqman探针技术测定. 结果中国高血压人群患有高同型半胱氨酸血症(HHcy≥10umol/L)占74.8%,其中男性高达90.9%。血浆Hcy水平与叶酸水平呈显著负相关(r=-0.27, P<0.001); DPEP1rs1126464基因多态性与基线Hcy有显著性相关,与GG基因型相比,DPEP1基因位点CC基因型具有显著更低基线Hcy水平(多因素校正β士SE：-0.13+0.07,P=0.04)：而NOX4基因rs9299894多态性位点与基线Hcy没有显著性相关；NOX4和DPEP1基因与基线收缩压和舒张压均无关。不同剂量的依那普利叶酸片服用4周和8周后,,基因型的多态性对血浆Hcy、血清叶酸和血压水平的相关性没有显著性修饰作用。辛伐他汀能显著降低患者体内血浆Hcy水平(P=0.003)。将基线Hcy水平分层后,Hcy≥10μmol/L患者治疗后血浆中Hcy显著降低(P<0.001),而Hcy<10μmol/L患者治疗后血浆中Hcy水平没有显著性变化(P=0.93)；多元线性回归校正混杂变量后显示：基线高水平的患者(≥10μmol/L) Hey降低水平更显著(P<0.001)。MTHFR677TT基因型携带者不仅具有显著的基线Hcy水平,而且辛伐他汀治疗后Hcy水平显著升高；进一步BMl分层后发现：BMI≥25kg/m2肥胖患者TT基因型携带者治疗后血浆Hcy水平显著升高(P-0.002)。此外,我们还发现：不吸烟或不饮酒的患者,辛伐他汀治疗能显著降低Hcy水平,但是在吸烟饮酒患者中不显者。 结论DPEP1基因是影响基线血浆Hcy水平的重要遗传因子,而NOX4基因与血浆Hcy水平没有相关性,且两个基因多态性位点与基线血压水平无关；不同剂量依那普利叶酸片与DPEP1和NOX4基因多态性交互作用对血浆Hcy、血清叶酸和血压疗效没有显著性修饰作用。辛伐他汀能显著降低高血脂病人体内血浆Hcy水平,且这种影响受到遗传因子(MTHFR)和环境因子(吸烟和饮酒)的修饰作用。