聚β-环糊精缓释微球的制备、结构表征及其释药性能的研究

本文以四种不同性质的药物:双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium, DFS)、磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole, SMZ)、扑热息痛(Paracetamol)和盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride, CPFX HCl)为模型药物,以β-CD为原料,使用两种方法研究制备四种药物的载药微球,并对它们的体外释药行为进行了深入的探讨。 在微球制备方法的研究中,本文首先采用反相乳液聚合技术制备聚β-环糊精微球(β-CDP微球),对β-CDP微球的合成工艺进行了单因素考察和正交实验设计,以微球形态、粒径、产率等作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响,最终优选处方并制备出性质优良的空白微球。实验结果表明,影响粒径的最大因素是搅拌速度,影响产率的最大因素是乳化剂。制备β-CDP微球的最佳工艺条件为:交联剂(EPI)的用量是n(EPI):n(β-CD)=15:1、交联温度为30℃、交联聚合时间为1.5h、乳化剂用量比为Span80:Tween20=3:1、以煤油为油相、乳化温度为50℃、乳化时间为6小时、搅拌速度为800r/min。优化后的处方工艺重现性良好,制得的微球大小均一,表面光滑圆整,平均粒径为102.14±4.6μm,跨距为1±0.14(n=5)。制成的微球保留了环糊精本身的结构特点且β-CD的含量较高,内部结构疏松成蜂窝状,具有交联三维网状结构,并具有良好的流动性和较高的吸水性。热分析研究表明,β-CDP微球具有较好的热稳定性。对于三种方法求得的β-CDP微球热分解反应动力学参数(表观失重活化能、反应级数、半衰期等),结果基本一致:Ea=120～170 kJ·mol-1,n=1,A=7.4×1012,k298=1.305×10-16s-1,k273=3.037×10-19s-1, t 12/928=1.68亿年、t 12/723=723.67亿年。在298K和273K条件下,β-CDP-MS的使用寿命相当长。β-CDP微球的热分解反应机理属于随机成核。 在确定了空白微球的最佳制备工艺后,本文采用了两种方法制备载药微球。一种是浸泡载药法,即将制备好的空白微球浸泡到药物溶液中载药。另一种是直接载药法,即在制备微球的过程中将药物直接加入到水相中参与微球的生成而最终载药。实验结果表明,(1)浸泡法载药的载药率明显高于直接载药法;(2)药物分子与β-CD/β-CDP微球之间的作用力对载药率有一定的影响;(3)直接载药法制备的载药微球表面有药物结晶,而浸泡载药法制备的微球表面没有药物结晶。 在微球的体外释药研究中,本文采用的是透析释药法。在本实验中,首先考察了浸泡法制备的四种载药微球的释药行为,然后以双氯芬酸钠-β-CDP微球为重点,考察了不同制备方法、释放介质pH值、透析袋内溶液体积、透析袋外溶液体积、载药率及粒径等因素对微球释药的影响。实验结果表明:(1)β-CDP微球对四种药物有不同程度的缓释作用,其中对双氯芬酸钠和磺胺甲恶唑的缓释作用效果明显,可分别达到24h和20h。说明β-CDP微球网状结构的空腔能够选择性地包结与之相配的药物分子,从而使药物达到缓释的效果。(2)对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,不同的体外释放条件对药物释放也有着明显的影响,其中微球微球材料本身的性质——粒径,对释药速率的影响最大。 对于微球的体外释药结果,本文首先使用经验和半经验数学模型进行拟合,结果证明,对于双氯芬酸钠-β-CDP微球和磺胺甲恶唑-β-CDP微球,一级释放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程拟合较好,由n值推断,这两种药物从β-CDP微球网状结构中的释放以单纯扩散为主。然后根据Crank提出的球形释放机理模型,计算出不同载药微球的有效扩散系数D值。最后根据本文的实际情况(透析释药法),测定出游离药物双氯芬酸钠在透析膜中的渗透常数K值,并用透析释药模型求出各种载药微球的药物释放动力学参数——释药速率常数km(或km,)。