2型糖尿病肾病发生的流行病学特征及其影响因素的分子流行病研究

全球糖尿病患者逐年增加，截止2011年，已经超过3.46亿，2010年我国糖尿病患者人数已达9000万。随着病情的进展，2型糖尿病患者出现大血管并发症（高血压、冠心病等）和微血管并发症（糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病足和糖尿病末梢神经病变等），其中糖尿病肾病是常见而难治的微血管并发症，是糖尿病的主要死因之一。糖尿病肾病是遗传因素和环境因素综合作用的结果，近10年，从细胞和分子水平上研究糖尿病肾病的病因，发现炎症分子和炎症介质在糖尿病肾病发生的早期阶段发挥重要作用。TLR2在固有免疫和条件免疫反应中发挥重要作用，TLR2活化后刺激下游依赖性MyD88信号途径活化，进而激活或增强NF-kB转录活性，NF-kB是普遍存在的转录因子，能引发并参与促炎途径因子的产生和合成。 目的：分析2型糖尿病肾病的流行病学特征及其影响因素，探讨2型糖尿病肾病的危险因素及其易感基因型；期望早期在2型糖尿病人中筛查出肾病的高危人群，为制定预防和延缓2型糖尿病肾病发生发展提供理论依据和实验数据支持。 方法：1.制定统一的调查问卷，收集1998-2010年在暨南大学第一附属医院住院的1015例2型糖尿病及2型糖尿病肾病的病历资料，调查内容包括：患者的个人资料，临床症状，实验室检查指标。2.采集2011年-2012年在暨南大学第一附属医院住院的糖尿病患者的全血，选择52例糖尿病患者；并挑选与病例在年龄、性别相匹配的51例健康对照，利用全血提取DNA，将提取鉴定好的全血DNA作基因易感性单核苷酸多态性（SNPs）位点的筛查。 结果：1.将1015例患者按是否患有肾病分为2型糖尿病肾病（DN）组与单纯2型糖尿病组(T2DM)，(1)与T2DM组相比，DN组患病的平均年龄（P=0.000）、病程（P=0.000）明显增加，糖尿病家族史的构成比也明显增高（P=0.005）；文化程度（P=0.001）、医疗付款方式（P=0.000）差别有统计学意义。（2）临床症状：与T2DM组相比，DN组的多饮、多尿（P=0.000），口干(P=0.000)，疲惫乏力(P=0.000)，肢体麻木(P=0.000)，视力模糊(P=0.000)，下肢浮肿(0.000)，体重下降（P=0.000），肢体疼痛（P=0.000），多食易饥（P=0.004），伤口长久不愈（P=0.006）症状更严重；（3）临床实验室检测指标：与T2DM组相比，入院时空腹血糖（P=0.011），尿微量白蛋白（P=0.000），糖化血红蛋白（P=0.005），血清总胆固醇（P=0.040），甘油三酯（P=0.013），血肌酐（P=0.000），血尿酸（P=0.000）等检查指标均值明显升高，而餐后2小时C-肽（P=0.034）的均值较低。（4）经多元logistic回归分析，年龄（OR95%CI:1.17，1.018-1.060，P=0.000）,病程（OR95%CI:1.16, 1.099-1.214,P=0.000）,糖尿病家族史（OR95%CI:1.68,1.170-2.413,P=0.005）是糖尿病肾病的危险因素。2型糖尿病患者出现以下临床症状是糖尿病肾病的重要提示指标，其中下肢浮肿（OR95%CI:6.60,3.767-11.554,P=0.000），走路或站立不稳（OR95%CI:17.20,1.900-155.627,P=0.011），肢体疼痛（OR95%CI:5.49,2.759-10.925,P=0.000），皮肤伤口长久不愈（OR95%CI:3.61,1.090-11.635,P=0.036），甘油三脂（OR95%CI:1.11,1.026-1.205,P=0.010）,血肌酐（OR95%CI:1.02,1.006-1.031,P=0.003）也是2型糖尿病患肾病的危险因素。 2.我们通过查阅文献，最终确定TLR2的5个SNP位点rs1898830（Arg677Trp），rs469480（T-16934A）,rs7656411（3‘UTR）,rs3804100(Ser450Ser)以及rs3804099(Asn199Asn)。TLR2rs3804100（T/C），TC+CC基因型患糖尿病合并症的风险是TT基因型患糖尿病的0.025倍，TLR2rs3804099（T/C）位点,TC+CC基因型患糖尿病合并症的风险是TT基因型患糖尿病的0.042倍。 结论：1.患者的年龄与病程是2型糖尿病肾病发病进程中的重要危险因素；文化程度、糖尿病家族史、多饮、多尿，疲惫、乏力，肢体麻木，视物模糊，下肢浮肿，心慌、走路或站立不稳，肢体疼痛，皮肤伤口长久不愈、甘油三脂、血肌酐也与2型糖尿病肾病的发生密切相关。 2.TLR2rs3804100和rs3804099位点可能是糖尿病并发症的易感基因。