低分子肝素诱导的血小板减少症发病率及相关因素分析

目的:低分子肝素是目前临床上被广泛应用的抗凝药物之一。其主要用于冠心病、血管外科手术、慢性房颤、血液透析等。低分子肝素主要通过抗凝血酶(AT)而增强其对凝血因子Xa和凝血酶的抑制,从而发挥其抗血栓形成的作用。对于抗凝药物人们往往注意其出血的风险,但对于肝素类药物,有一个不可忽视的副作用,即肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)。其主要是一种免疫反应,肝素与PF4结合作为免疫原,导致抗体的产生,多为IgG抗体。肝素-PF4-IgG作为多分子免疫复合物与血小板FcγⅡa受体结合,血小板被激活。激活的血小板发生一系列的变化,包括血小板微颗粒的释放、纤维蛋白原表达受体上调、血小板之间发生聚集,从而大量血小板被消耗,导致血小板减少。HIT最终结果主要有:血小板减少、血栓形成、截肢、甚至死亡。应用低分子肝素的患者与应用普通肝素的患者相比同样都会发生HIT。有数据表明,发生低分子肝素诱导的血小板减少症的患者可能会发生更为严重的血小板减少和频率较高的血栓事件。但是,发生低分子肝素诱导的血小板减少症与普通肝素诱导的血小板减少症相比出现症状较晚。 HIT没有被广泛认识的原因有很多。其一,其发生率相对较低,据美国对100000名住院病人进行研究统计,其结果显示使用普通肝素治疗的患者HIT的发生率约为2-3%,使用低分子肝素治疗的患者,HIT的发生率约为1%。其二,没有明确的临床诊断指标及血清学指标。其三,血小板减少受多重因素的影响,如除低分子肝素外的其他药物、血小板本身的疾病、感染等都可造成血小板减少,这使HIT的诊断更为困难。本课题主要是通过比较应用低分子肝素前后血小板的变化,来了解肝素诱导的血小板减少症的发病情况。从而使医务工作者对肝素诱导的血小板减少症有一定认识,及早发现、指导治疗。 方法:2008年3月至2010年1月在我院住院时应用低分子肝素治疗的患者791例,其中男性504例,女性287例,年龄19～94岁(61.91±12岁)。所有患者均于用药24小时内采集静脉血,测定血小板计数,并于5～10天后再次抽取静脉血测定血小板计数。以两种诊断标准对结果进行研究。其一为以血小板计数下降比原基础下降≥30%,并且用药后的血小板计数最低值≤150×109/L或者血小板计数持续性下降为标准。另一种为按应用低分子肝素≥5天的血小板计数比原基础下降≥50%,或者用药后的血小板计数最低值≤100×109/L或血小板计数持续下降为标准。计量资料采用均数±标准差或中位数表示。计数资料用数和率表示。两组间特征的比较用卡方检验或Fisher确切概率法完成。用Logistic回归分析筛选肝素诱导的血小板减少症的危险因素。P<0.05认为有显著性统计学差异。 结果:791例患者中,以血小板计数下降比原基础下降≥30%,并且用药后的血小板计数最低值≤150×109/L或者血小板计数持续性下降为标准:有20例(2.53%)发生血小板减少。再将其按应用低分子种类分组,其中达肝素钠组有4例(1.34%),低分子肝素钙组有15例(3.33%),依诺肝素钠组有1例(2.44%)。三组无显著性差异(P=0.238)。 按应用低分子肝素≥5天的血小板计数比原基础下降≥50%,或者用药后的血小板计数最低值≤100×109/L或血小板计数持续下降为标准:有2例(0.25%)发生血小板减少,其均为低分子肝素钙组,1例为用药10天时测血小板计数为98×109/L;1例为应用低分子肝素后血小板计数呈持续性下降,在用药14天时测血小板计数比原基础下降41%,用药28天后再次测血小板计数比原基础下降62.87%。2例均没有出现明显的血栓栓塞症状。 对性别、年龄、体重、急性梗塞、陈旧梗塞、高血脂、心绞痛、高血压、心衰、糖尿病、癌症、房颤、上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、PCI手术史以及用药情况(阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素种类)进行Logistic回归分析。HIT组年龄比非HIT组年龄偏大。HIT组慢性阻塞性肺疾病、心衰的患病率明显高于非HIT组。此外,阿司匹林与肝素诱导的血小板减少症呈负相关,即应用阿司匹林的患者肝素诱导的血小板减少症发生率较低。