雷公藤多苷对糖尿病肾病患者血清TGF-β1、BMP-7、Gremlin的影响

背景与目的：DN导致慢性肾衰竭已成为危害公共健康的常见病，DM发病中，肾小管在肾单位中的位置及其重吸收功能决定了肾小管容易受到直接及间接致病因素的影响。而且肾小管-间质的病变程度是决定年肾脏存活率的重要影响因素，其影响程度甚至较肾小球病变的影响程度更为重要，近年来，肾小管-间质损害在DN发病及进展中的作用受到广泛重视。炎症、蛋白尿的毒性及多种细胞因子的表达水平参与DN肾小管-间质病变。转移生长因子1（TGF-1）是重要的促纤维化因子，拮抗TGF-1的抗纤维化因子骨发生蛋白-7（BMP-7）及BMP-7的内源性拮抗剂Gremlin在体内失衡是引起肾纤维化的重要机制。本研究通过观察DN患者尿蛋白、血清TGF-1、BMP-7、Gremlin变化及雷公藤多苷（TW）对它们的影响。进一步了解DN肾间质纤维化的机制，并探讨TW在防治肾小管间质纤维化的作用及临床用药的安全性。方法符合2型糖尿病肾病（DN）患者53例，观察他们的血清TGF-1、BMP-7、Gremlin浓度及糖化血红蛋白、尿蛋白、尿NAG等生化指标，了解它们之间的相关性。并随机分为TW治疗组（n=28）和苯那普利治疗组（n=25），在降血糖治疗的基础上，TW组予以TW60mg/d治疗，苯那普利组予以苯那普利20mg/d治疗，分别于4周、12周、24周随访点观察24小时尿蛋白，尿NAG及血清TGF-1、BMP-7、Gremlin的变化。随访期间记录不良事件。结果DN患者血清TGF-1、Gremlin浓度较正常对照组升高，BMP-7浓度下降(p<0.01)。血清TGF-β1与肾小球率过滤（eGFR）呈负相关（r=0.216，p<0.05）、糖化血红蛋白（HbAlc）（r=0.528，p<0.01）、24h尿蛋白呈正相关（r=0.851，p<0.01）。血清Gremlin与TGF-β1（r=0.938，P<0.01）、 HbAlc（r=0.629，P<0.01）呈正相关；血清BMP-7与Gremlin（r=-0.918，P<0.01）、24h尿蛋白（r=0.887，P<0.01）呈负相关。到达随访终点TW组尿蛋白、尿NAG、血清TGF-1、Gremlin较基线水平明显下降，BMP-7水平升高(p<0.01）；苯那普利组尿NAG和血清TGF-1较基线水平明显下降（p<0.01），BMP-7水平升高（p<0.01）；尿NAG在随访期间TW组下降幅度大于苯那普利组（p<0.01），其余指标在两组之间差异无统计学意义（p>0.05）。不良反应的发生率两组间无明显差异。结论TW能够减少DN尿蛋白的排泄，改善肾小管损伤，降低血清TGF-1、Gremlin浓度，提高血清BMP-7水平，有助于抑制肾脏纤维化，保护肾功能。机制可能与其抑制炎症、抑制免疫，保护足细胞，减少尿蛋白，改善肾小管损伤，抑制TGF-1及Gremlin，上调BMP-7的表达有关。