替莫唑胺类似物的设计、合成及其抗癌活性研究

本文简述了新型抗癌药物和肿瘤活化的抗癌前体药物的最新研究进展，扼要介绍了咪唑四嗪酮类抗癌药物的构效关系和作用机制。针对抗癌新药替莫唑胺的作用特点和理化性质，以替莫唑胺及其活性代谢物3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d][1，2，3，5]四嗪-8-羧酸（Ⅲ）为先导化合物，设计合成了17个替莫唑胺类似物，其中8个3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d][1，2，3，5]四嗪-8-羧酸酯类化合物（Ia～Ih），9个3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d][1，2，3，5]四嗪-8-酰胺类化合物（Ⅱa～Ⅱi），均为未见文献报道的新化合物。经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS等分析测试，确证其结构正确，以化合物Ⅰb，Ⅱa为代表进行结构解析，确认了结构。应用HPLC初步研究了化合物Ⅰb和替莫唑胺在pH6.5、pH6.0、pH4.5和pH3.6等4种缓冲溶液的稳定性，并以此为依据，研究了17个目标化合物在pH 3.6醋酸-醋酸钠缓冲溶液中的溶解性。初步体外抗癌活性试验结果表明：化合物Ⅱa在浓度为40μg／mL时对PC-3，HCT-15，T47D，MDA-MB-231，DU145，HT29和Lncap七种人体瘤细胞株的生长具有一定的抑制作用，其它化合物及替莫唑胺对七种人体瘤细胞株的生长具有微弱的抑制作用，化合物Ia～If,IIf,IIg表现出中等强度的抗粒细胞白血病活性，深入的活性研究正在进行中。