双环醇对实验性肝损伤、肝纤维化的保护作用和作用机制的研究

病毒性肝炎是我国临床常见的肝脏疾患。肝炎病毒的反复复制导致肝细胞膜上特异性抗原（HBsAg和HBcAg）的表达以及淋巴毒素的释放，是造成慢性病毒性肝炎迁延不愈的主要原因。酒精性肝炎是西方国家常见的肝脏疾患，长期酗酒造成的肝脏脂肪浸润、气球样变性和炎症细胞浸润等病理形态改变。无论是酒精还是病毒诱发的慢性炎症，最终都将发展为肝硬化而直接威胁病人的生命。因此寻求理想的酒精性肝病和肝纤维化的治疗药物一直是各国医药工作者研究的重点。 双环醇（Bicyclol）是新一代治疗慢性肝炎的国家Ⅰ类新药，已在14个国家和地区获专利保护。动物试验表明，双环醇具有明显的保肝作用，兼有抗乙型肝炎病毒活性。临床试用表明，双环醇在抑制慢性乙肝病人转氨酶（ALT、AST）升高的同时，对乙肝病毒复制指标（HBeAg和HBV-DNA阴转）也有一定的改善作用，且停药后反跳率低，无明显毒副反应。为进一步研究双环醇药理作用特点，探讨其作用的分子机制，本文观察了双环醇对药物性肝损伤（包括他克林和扑热息痛）、急性酒精中毒和慢性CCl4肝纤维化的影响。 一、双环醇对药物性肝损伤的保护作用 1．双环醇对THA诱发小鼠肝损伤的保护作用 他克林（THA）是治疗阿尔茨海默症的药物之一。临床使用发现THA具有明显的肝毒性。本文建立了THA急性小鼠肝损伤模型，观察了双环醇对THA诱发小鼠急性肝损伤的保护作用。实验表明，THA(56mg·kg-1)可引起明显的小鼠肝毒性，血清ALT升至正常的1.85倍，肝脏MDA含量升高1倍，同时动物口服THA后体温明显降低，8h后才可恢复至正常水平。与此同时，THA(1×10-4mol·L-1)可明显降低线粒体膜电位和线粒体膜流动性，提示THA的肝毒性与损伤线粒体功能和脂质过氧化密切相关。双环醇(100、