心力衰竭代谢重构及相关机制研究

研究背景 保持能量代谢平衡对维持心脏功能具有重要意义。最近有人提出代谢重构的概念,即由于心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变,导致结构和功能异常的现象。慢性心力衰竭(CHF)往往与代谢重构相伴随,两者之间存在密切关系。研究心肌能量代谢,特别是代谢重构在CHF发生发展中的作用,具有十分重要的意义。 CHF时血浆儿茶酚胺类物质浓度增高,除了对心肌组织有直接毒性作用,尚能增加β肾上腺素能受体介导的脂解作用,使能量消耗增加,脂肪储存减少。研究证实,心肌肥厚和CHF时能量代谢底物利用显著变化是从优先利用脂肪酸(FA)转变为优先利用葡萄糖,同时调节脂肪酸氧化(FAO)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α及其目的基因表达和活性下降。FA来源增加,去路受阻导致FA堆积,不但对心肌细胞具有直接脂毒性作用,还能抑制糖代谢过程,使ATP产生减少,心肌能量代谢障碍。因此,抑制交感神经过度激活,逆转心肌代谢底物转换,是改善代谢重构、治疗CHF的理论基础。 衰竭心脏β3受体表达上调,介导的负性肌力作用增强,导致CHF晚期心脏功能进一步抑制。β3受体在儿茶酚胺作用下能增加脂肪分解,影响心脏代谢。最近发现,β3受体能磷酸化激活细胞外信号调节激酶(Erk)1/2-丝裂素活化蛋白激酶(MAPK),后者能磷酸化PPARα,使其表达减少或活性下降,继之引起FAO受损,出现代谢重构。 本课题从临床病人、动物模型和心肌细胞培养三个层面进行研究,并给予相应的药物干预,探讨CHF时β阻滞剂对能量代谢变化的影响和β3受体、PPARα变化在代谢重构中的作用及意义。 研究方法 1.选取CHF病人,随机给予美托洛尔和卡维地洛治疗6个月,对比治疗前后外周血细胞因子和游离脂肪酸(FFA)含量;比较健康人和CHF病人血中FFA浓度差异。 2.对比健康人和CHF病人心肌组织FFA、乳酸(LD)含量及琥珀酸脱氢酶(SDH)、