1、背景
拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG)是一种新型的抗癫痫药,化学名为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪。它是一种苯基三嗪类化合物,主要作用于电压依赖性钠通道,对反复放电有抑制作用,也可能作用于谷氨酸相关的神经递质。拉莫三嗪能稳定突触前膜,抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。主要用于治疗癫痫、三叉神经痛等。口服吸收迅速,1.5-4h达到高峰。约55%与蛋白结合,几乎全部在肝脏代谢成葡萄糖醛酸苷,8%以原形从尿中排泄。
近年来,拉莫三嗪及其衍生物的神经保护作用而备受关注。Pisani等利用鸡胚视网膜,通过测定含有拉莫三嗪的培养液中乳酸脱氢酶的含量及组织学方法判断视网膜细胞受损程度,证明了拉莫三嗪对兴奋性氨基酸所致的神经损害具有保护作用。Galabresi等则利用大鼠皮质纹状体的脑片,将其放在装有培养液的记录槽中,通过调节氧和葡萄糖的输入量,产生缺血氧性损伤。在加入拉莫三嗪后,通过记录细胞内和细胞外的电生理改变,证实了拉莫三嗪通过抑制谷氨酸盐的释放发挥神经保护作用。除此之外,在一些体内的动物实验中,研究者相继发现拉莫三嗪对癫痫持续状态、对缺血性脑损害、对神经变性疾病均有保护作用。
拉莫三嗪的这种神经保护作用发生的机制主要是作用于电压依赖钠通道,抑制突触前膜谷氨酸的释放。学者Bacher等制作了短暂性脑缺血的模型,在缺血前1.5h分别静脉注射20mg/kg和50mg/kg拉莫三嗪,用微透析和高效液相色谱法测定谷氨酸的浓度,结果显示在海马区谷氨酸的浓度显著降低,提示拉莫三嗪的这种神经保护是作用于电压依赖钠通道,抑制了突触前膜谷氨酸的释放。我们已知,电压门控性钙通道(VGCCs)与神经元的兴奋性及传导性均有关系,并且第二信使系统受钙离子浓度的调节。VGCCs还可激活一系列酶的活性,对细胞产生毒性损害。有学者运用细胞外电记录技术,检测到放置在20mmol/L四乙胺溶液10min后的大鼠扁桃体脑片的兴奋性突触后电位比放置在正常培养液的大鼠小脑扁桃体脑片的电位要强235±12%,但同时也发现如果脑片事先经浓度为50mmol/L的拉莫三嗪预处理之后可使这种电位较正常组降低53.8±3.9%,由此提示拉莫三嗪可作用于VGCCs发挥神经保护作用。此外对离体脑皮层突触小体的研究中,发现拉莫三嗪通过减少突触前膜钙离子内流,以浓度依赖的方式,抑制由4-AP诱导的皮质纹状体谷氨酸的释放,还能减少因膜去极化产生的细胞内游离钙离子浓度升高；也有研究发现,其还能对N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)导致的细胞损害产生保护作用,这也提示拉莫三嗪可能具有更复杂的作用机制。
原发性三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是一种单侧撕裂性或电击性阵痛的慢性疼痛综合症,历时数秒至数分钟,间歇期无症状。该病很难自愈,对患者及家属的生活造成心理和身体上极大的痛苦。TN的病因和发病机制目前尚不明确,长期存在中枢病变及周围神经病变等多种假说。中枢病变学说认为TN是属于一种感觉性癫痫发作,其发放部位可能在三叉神经脊束核内,也有人认为病变发生在脑干内,还有人认为下丘脑的损害也是引起TN的中枢性原因；周围病变学说认为病变在周围部,在三叉神经感觉根、半月神经节或其周围支及末梢。在周围病变学说中血管神经压迫学说是重要因素之一,除以上所述的中枢病变学说和周围病变学说之外,还有变态反应学说、病毒感染学说等。
由于TN的病因及发病机制尚不明确,临床上虽说治疗此病可选择的方法很多,但至今仍缺乏一种特效的治疗方法。TN作为一种慢性疼痛综合征,首选药物治疗,并且在短期内药物治疗对大部分的患者会起到有益的效果。我们支持TN是中枢或周围神经的一种癫痫样放电,有的学者通过神经电生理的研究,证实三叉神经脊束核,特别是尾侧亚核,确实存在着对伤害性刺激起反应的痛觉细胞,当三叉神经周围部的病理性冲动不断地长期地传入三叉神经脊束核内的某一部位,形成癫痫样放电兴奋灶,当受到外界刺激,可突然发作,诱发伤害感受器的爆发性冲动,产生疼痛,所以临床上常采用抗癫痫药物治疗。有报道指出,拉莫三嗪对TN和中枢痛有效。拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药,国外学者Zakrzewska等采用双盲安慰剂对照交叉实验证实了其治疗TN有效。南方医科大学珠江医院口腔科自1997年开始应用拉莫三嗪治疗TN。
卡马西平(Carbamazepine, CBZ),又称酰胺咪嗪、卡马咪嗪、氨基甲酰环氧乙三烯,或称痛惊宁(Tegratol)、得理多,是一种抗癫痫药。通常服用卡马西平后吸收70%,6h后达血浆最高浓度,半衰期为13-17h,经肝脏代谢后排除。1962年国外学者Blom首次报道运用抗癫痫药卡马西平治疗TN并取得良好的临床疗效。半个世纪以来,卡马西平治疗TN的这种疗效被许多对照实验所证实。目前,拉莫三嗪与卡马西平治疗TN的临床对比资料尚不够多,而卡马西平作为治疗TN的经典药物,以卡马西平作为阳性对比,来评价拉莫三嗪治疗TN的临床疗效及其安全性更有说服力。
综合上述的研究背景,本实验以卡马西平作对照,评价拉莫三嗪治疗TN的疗效及其安全性。
2、目的
原发性三叉神经痛是一种临床上的常见疾病,本文通过以卡马西平为对比,评价拉莫三嗪治疗TN的临床疗效,以指导临床医师合理规范用药,为治疗TN提供更多的临床选择,为我们进一步了解和研究TN的发病机制和治疗方法提供临床资料。
3、资料和方法
3.1病例资料所有病例来自于1998年1月至2012年7月在南方医科大学珠江医院口腔科就诊的原发性三叉神经痛患者。参照国际头痛学会分类委员会制定的诊断标准,主要包括以下几个方面：(1)面部或额部的阵发性疼痛,持续几秒钟至2分钟；(2)疼痛至少应具备下述4个或4个以上的特征：①疼痛位于三叉神经一支或多支分布区；②疼痛性质呈阵发性、尖锐、浅表、刀刺样或烧灼样；③疼痛程度剧烈；④存在扳机点或饮食、说话、洗脸、刷牙等诱发疼痛发作；⑤存在疼痛间歇期。(3)无神经功能缺失体征。所有收集到的病例均符合TN的诊断且未进行其它治疗,神经系统临床查检无阳性体征,CT或MRI检查未发现颅内病变；血尿常规和肝肾功能检查无明显异常。按照以上诊断标准和病例排除标准我们一共收集到病例40例,其中男性14例,女性26例；平均年龄为：56.2±5.7岁。
3.2治疗方法40例患者按照就诊先后顺序编号,根据随机数字方法分成两组。已向患者或其监护人履行知情告知义务,并取得同意。拉莫三嗪组采取拉莫三嗪片治疗,起始剂量为25mg/d,每隔3-7d增加25mg,维持剂量为300-400mg/d。对照组采取卡马西平片治疗,起始剂量为100mg/d,逐渐加量,直到疼痛缓解,以最小有效剂量维持治疗,一般剂量为600-1200mg/d。两组疗程均为2个月。
3.3疗效评定由同一研究者按照视觉模拟评分法(VAS),记录每位患者治疗前及治疗后1个月、2个月疼痛分值。以前后VAS值的差除以治疗前VAS值的百分比作为评价指标,结果分为：①未缓解：比值<25%；②轻度缓解：25%≤比值<50%；③中度缓解：50%≤比值<75%；④明显缓解：75%≤比值<100%；⑤完全缓解：比值=100%。总有效率=(完全缓解+明显缓解+中度缓解)病例数／总病例数×100%。
4、统计学分析采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,结果用均数±标准差(x±s)表示,均数的比较采用t检验,计数资料率的比较采用x2检验,当P<0.05时即认为差异具有统计学意义。
5、结果
5.1两组疼痛程度变化
治疗前,两组患者的VAS分值无显著差异。治疗后1个月、2个月,两组患者的VAS分值与治疗前相比均下降,差异具有统计学意义(P<0.01),但两组组间对比VAS分值无明显差异(P>0.05)。
5.2两组总体有效性评价
在治疗2个月后,卡马西平组总有效率为80%,拉莫三嗪组的总有效率为65%,在总体有效率上,两组对比没有统计学意义(P>0.05),但拉莫三嗪组在有效病例中的完全缓解率54.8%优于卡马西平组的18.8%,差异具有统计学意义(P<0.05)。
5.3两组安全性的比较
在整个研究过程中,没有患者因不能耐受而退出试验,也没有患者出现严重的不良反应。拉莫三嗪组有2例报告有不良反应：皮疹、头晕和恶心；卡马西平组有3例报告有不良反应：眩晕、恶心、嗜睡。未做特殊处理,减药后不良反应减轻或消失。
6、结论
本实验运用拉莫三嗪治疗TN并通过与卡马西平的对比,发现患者在治疗前后的疼痛程度存在显著差异,且并发症较少,证明拉莫三嗪对于TN的治疗是有效并且安全的。
