结直肠癌环境与宿主因素的流行病学研究

【研究背景】 结直肠癌式危害人民健康的常见恶性肿瘤之一。欧美国家中，结直肠癌发病率在男性中居全部恶性肿瘤发病的第二位，女性为第三位。我国结直肠癌死亡率居全部恶性肿瘤死亡率的第五～六位，结直肠癌调整死亡率男性为5.29／10万，女性为3.86／10万，且有逐年上升之趋势。 结直肠癌的发病是环境和宿主两个方面的因素共同作用的结果，国外较多的流行病学研究报道认为，结直肠癌常见的危险因素有高脂肪低纤维饮食，煎炸熏烤肉、鱼类食物，少食蔬菜及水果等食物，饮用的水源不洁净等。农药污染与人类恶性肿瘤的关系也有较多的文献报道。有关有机氯污染与结直肠发病关系的确定尚需进一步获得证据，未见有全人群基础上的生态学研究的报道。对1988年至2000年间公开发表的14个国内结直肠癌危险因素的病例对照研究作Meta分析，结果表明，慢性腹泻史、粘液血便史、大肠息肉史、便秘史和阑尾炎史等疾病、症状史为结直肠癌的危险因素，喜食红烧鱼、油脂食物、吸烟、精神刺激史和家族肿瘤史也为结直肠癌的危险因素，而膳食粗纤维和轻体力活动则为结直肠癌的保护因素。国内尚未见结直肠癌危险因素的队列研究的文献报道。 个体对环境致癌物的反应可能不完全相同，肿瘤的遗传易感性在结直肠癌的发病中起着重要的作用。在经典流行病学研究中，反映出结直肠癌有一定的家族聚集现象，家族肿瘤史和有遗传倾向的大肠息肉史均被认为是结直肠癌的重要危险因素。近来文献报道也反映了对结直肠癌环境因素与肿瘤遗传易感性交互作用的重视。GSTs是目前研究得较多的一个代谢酶系，GSTs在体内对有机氯、炸烤熏制食物等含有的多环芳烃、杂环类化学致癌／促癌剂具有解毒功能，有报道GST Mu酶（GSTM1）和GST Theta（GSTT1）基因缺失会导致相应酶活性的降低。国外已有几个GSTM1和GSTT1缺陷型与结直肠癌关系的研究，但结果不尽一致。国内目前尚无以人群为基础的此类研究报道。 【目的、意义】 纵观目前对结直肠癌流行病学的研究现状，由于在选择研究对象、所采用的研 究方法等方面的不同，各研究报道的结果并不完全一致，需要进一步作深入的分析 和采用不同的研究方法进行探索和论证。本研究旨在揭示环境有机氯污染及程度与 结直肠癌发病率之间的关系，从一个方面验证农药等环境中的残留污染对人群结直 肠癌发病的影响，为进一步研究结直肠癌的发病机理提供基础的流行病学资料。通 过对一个随访队列的各暴露因素的队列分析，进一步揭示国人结直肠癌的危险因素， 弥补单纯病例对照研究结果不尽一致的不足；通过对FOBT检查结果与即时性和中、 远期结直肠癌发病关系的探讨，评价FOBT对结直肠癌的筛检效力。鉴于结直肠癌 的治疗迄今仍未有重大突破，因此，在结直肠癌危险因素深入研究的基础上，开展 对环境暴露因素的一级预防和针对癌前期病变等进行结直肠癌的二级预防显得更为 重要。通过对各暴露因素及GSTs缺陷型在病例与对照之间作对比分析，揭示结直肠 癌环境暴露与GSTs之间的关系，对结直肠癌发病机理作初步探索。此外，由于本研 究中的正常人对照是嘉善县的一个自然人群的代表性样本，此对掌握国人GSTs基因 型的分布和进一步开展研究和控制结直肠癌具有重要的意义。 【研究方法回 共分三个部分：第一部分 环境有机氯污染与结直肠癌发病率关系的生态学研 究 利用结直肠癌高发区嘉善县肿瘤登记报告系统，确定各乡镇结直肠癌各年度发 病率；按各乡镇结直肠癌发病率的高、中低及地理位置东、西、南、北、中等结合 采集土壤和大米样品，检测其DDT、HCH、PCBs及NaPCP的含量；对这些有机氯 污染指标值与相应的结直肠癌发病率之间作相关分析等统计学处理。第二部分 结 直肠癌危险因素的队列研究及大便潜血试验的筛检效力评价1989年5月～1990年 4月在嘉善县实施结直肠癌多步骤序贯筛检方案中建立的6万余人的自然人群作为随 访队列，每个队列个体均有有关暴露因素的基线调查资料，对30余个因素应用lOgistiC 回归等方法进行了回顾性队列分析。第三部分 结直肠癌环境暴露与谷眈昔肽转移 酶（TI、MI）基因多态性的病例对照研究 以上述筛检人群的随访队列为目标群体， 对该队列中自 1990年 5月以后发生的结直肠癌病例组成病例组，整个队列的正常人 的随机样本为对照组，两组分别采血并作经典流行病学回顾询问调查，确定研究对 2 象的各危险因素的暴露情况，对血样检测GSTS等代谢酶基因多态性；对各暴露因素 及GSTs缺陷型在病例与对照之间作对比分析，并作环境暴露因素与GSTS联合作用 的分析。 【研究结果］ 环境有机氯与结直肠癌发病率关系的生态学研究 结果表明，①土壤及大米中 HCH，DDT等有机氯残留均低于国家有关残留限量的标准，但仍能检出此类化合物， 并高于全省及全国大米中的残留量。②HCH各异构体在大米和土壤中的含量均以p 一HCH为最高，其高于Q、6、Y三种异构体的总和，土壤中总DDT高于总HCH。 ③PCBS及五氯酚钠含量较低：五氯酚钠污染水平介于用药