萘普生微乳凝胶经皮给药制剂的制备及初步药效学研究

目的本文以水难溶性药物萘普生为模型药物,为避免常规给药方式引起的胃肠道刺激及全身毒性反应,拟进行其经皮给药制剂的研究。鉴于萘普生的用药量大,故本文的目的是制备载药量高、透皮速率快的萘普生微乳凝胶制剂,并对其抗炎镇痛作用进行考察。 方法通过处方前研究建立了萘普生体外高效液相色谱(HPLC)的分析方法。采用Franz立式扩散池,以累计渗透量、稳态渗透速率作为评价指标,从而研究不同的处方因素对经皮渗透性能的影响。根据萘普生在不同溶媒中的溶解度,筛选油相、表面活性剂、助表面活性剂的种类；通过伪三元相图法和体外的经皮渗透实验,筛得具有最佳渗透速率的萘普生微乳载体处方；用相转变温度法(PIT法)制备载药微乳。本文采用将凝胶基质直接加入微乳中的方法来制备微乳凝胶；以稳态渗透速率为评价指标,考察不同凝胶骨架的用量对微乳凝胶粘度、渗透性能的影响。以外观性状、粘度、pH、含量测定为考察项目,通过离心实验、高温试验、低温实验、加速试验和室温留样实验分别对萘普生微乳和微乳凝胶的稳定性进行了考察。以市售的双氯芬酸钠凝胶为阳性对照,采用卡拉胶诱发大鼠足趾肿胀、醋酸致小鼠扭体实验,分别对萘普生微乳和微乳凝胶剂的抗炎镇痛作用进行了初步的探讨。以家兔为实验动物,考察了不同载药量的微乳和微乳凝胶对皮肤的刺激性,达到指导临床用药目的。 结果确立HPLC法的色谱条件为：检测波长271nm,流动相以甲醇-0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(75：25),流速：0.8mL·min-1,柱温：30℃,进样量：20μL。萘普生透皮模型选择改良的Franz立式扩散池,接受液选用pH为7.4的磷酸盐缓冲液。经伪三元相图法和经皮渗透实验结果得到最优微乳载体处方为5%的薄荷油作油相、35%的混合乳化剂(WT80：WT20=1：2、卡必醇为助乳化剂、Km=3：1),双蒸水。通过相转变温度法制备载药微乳,可使载药量由普通制备方法的1.5%提高到4%,经高分子透析膜其稳态渗透速率可达531.912μg·cm-2·h-1。在此基础上加入1.5%的卡波姆980作为凝胶基质,充分溶胀后得到微乳凝胶制剂,其粘度适宜,可达16.0,渗透速率快,与同载药量的微乳相比,其稳态渗透速率增加了20%。稳定性试验,结果表明经过高温试验、低温实验、加速试验和室温留样实验,微乳及微乳凝胶的外观性状、粘度、pH和含量均无明显变化。萘普生微乳凝胶作为局部外用制剂表现出较好的抗炎镇痛作用,实验表明,低、中、高剂量的萘普生微乳凝胶均能剂量依赖性地抑制醋酸致小鼠所产生的扭体反应。中、高剂量的微乳凝胶显示出与阳性对照药相近或更优的镇痛作用。抗炎实验结果表明,低、中、高剂量的萘普生微乳凝胶制剂对卡拉胶致大鼠足跖肿胀都有不同程度的抑制作用,中、高剂量药物组的抗炎效果更为显著。萘普生微乳、微乳凝胶和对照凝胶制剂对醋酸致小鼠扭体反应的抑制率没有明显差异。但微乳凝胶制剂在抑制大鼠足跖肿胀方面与阳性对照、微乳制剂相比,作用时间长、作用效果平稳。皮肤刺激性实验表明高、中、低浓度的萘普生制剂并未对正常皮肤表现出刺激性。 结论：本文制备的萘普生微乳凝胶载药量大,透皮速率快、稳定,对皮肤无刺激性,且显示出优于市售双氯芬酸钠凝胶剂的抗炎、镇痛作用。该制剂具有一定的开发应用前景,可望成为新型的萘普生经皮给药制剂。