肝动脉栓塞化疗术联合自体DC-CIK细胞治疗晚期肝癌的随机对照研究

背景 肝动脉栓塞化疗术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗原发性肝癌的一种微创技术。一系列的研究表明TACE对于肝功能良好的早期、中期和进展期原发性肝癌患者均是一种很好的治疗选择，能够延长患者总生存期[1]。对于伴有门脉癌栓的晚期肝癌患者，现在的观点认为“门脉癌栓并不是介入治疗的绝对禁忌症，只有门脉主干癌栓引起明显的门脉高压，如大量腹水，食管、胃底静脉曲张等不宜介入治疗，然而有较明显的门脉侧支循环形成后，肝功能处于代偿期，仍可行介入治疗”[2]。因此，晚期原发性肝癌患者合并肝硬化等基础疾病、门脉癌栓、肝内及远处多发转移等，不适宜进行手术、射频等其他治疗，往往首选TACE治疗控制肝内病灶延缓肿瘤进展。TACE能使肿瘤缺血坏死，创伤小，但是TACE并不能使肿瘤病灶完全坏死，并且TACE治疗会对患者的免疫功能造成损伤，治疗后残余活性病灶及免疫功能下降往往加重肝癌局部复发及远处转移。 经过长时间的探索,人们认识到肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗中起到重要作用,特别是近年新兴的细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killers,CIK）在杀伤肿瘤细胞、调节机体免疫功能方面有一定的效果，能一定程度上降低肿瘤复发和转移，目前应用CIK细胞治疗肝癌已经成为肝癌治疗的一种新手段。DC-CIK指与树突状细胞（Dendritic cells，DC）共培养的CIK细胞。DC细胞是人体最强的抗原递呈细胞。原发性肝癌患者体内免疫功能通常处于抑制状态，DC细胞成熟分化障碍，功能缺陷，不能有效提呈抗原，不能使T淋巴细胞激活成为细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic Tlymphocyte，CTL）造成肝癌患者抗肿瘤免疫低下。CIK细胞是一群由多种细胞组成的异质细胞，DC-CIK细胞生物治疗体外应用肿瘤抗原刺激DC细胞使其致敏，负载抗原的DC细胞再与CIK细胞共培养，再回输体内发挥抗肿瘤作用。 目的 探讨巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）为C期的晚期原发性肝癌患者，行肝动脉栓塞化疗术（TACE）联合DC-CIK生物治疗与单纯TACE治疗比较在免疫功能，临床疗效，生存率等方面的差异。 方法 1、自2012年9月至2013年8月在上海东方肝胆外科医院放射介入二科初次诊断的BCLC C期原发性肝癌患者共入组40例。 2．患者入组后随机分为治疗组和对照组，治疗组23例，行肝动脉化疗栓塞术，TACE治疗间隙给予DC-CIK细胞回输治疗。对照组17例，仅行TACE治疗。 3．血细胞分离机分离的外周血单核细胞，送至细胞生产车间扩增CIK细胞，第6天与DC细胞以50:1共培养。经过11天收获DC-CIK细胞，抽样进行细菌、支原体、真菌、内毒素检测，并对扩增细胞计数，用流式细胞术检测培养细胞CIK细胞的比例。均符合条件后，收获后分三次回输。 4．治疗结束后统计资料，评价两组患者免疫功能、生存率、临床疗效等方面变化。 结果 1.肝动脉化疗栓塞术后病人外周血淋巴细胞数目明显减少，有明显统计学差异（P＜0.01），但淋巴细胞各亚群比例无明显变化(P>0．05)。 2．治疗组患者2次DC-CIK细胞回输后1个月流式细胞仪检测外周血，CD3+CD8+T淋巴细胞较回输前比例明显增多，有统计学差异（P＜0.05）。CD3+、CD3-CD56+NK、CD3+CD8+较回输前增多，但无明显统计学差异（P＞0.05）。CD3+CD4+T细胞比例较回输前明显减少，有统计学差异（P＜0.05）。 3．对照组：随访17例，半年存活9例；治疗组：随访23例，半年存活19例。治疗组与对照组间存活率有明显统计学差异（P＜0.05）。 4．治疗组病人精神状态及体力情况、自我舒适度等方面优于对照组。 结论 肝动脉化疗栓塞术联合DC-CIK细胞回输治疗晚期肝癌患者，患者的免疫功能得到一定的改善，生存质量提高，半年存活率明显提高。