FOXO1对破骨细胞生成和功能的影响及其机制的研究

牙列缺损和牙列缺失是口腔医学中的常见疾病。随着经济和社会的发展，种植体修复已经成为其重要的治疗措施之一，长期的临床试验也表明种植体修复是一项十分成功的治疗方案。然而种植体植入后仍然面临着一定的风险，比如种植体失败脱落及周围炎症等，其中又以种植体周围炎为常见和多发的症状。种植体周围炎是指种植体周围软组织炎症，并常伴随着周围牙槽骨的吸收和丧失。破骨细胞是体内唯一具有骨吸收功能的一种多核巨细胞，它来源于单核/巨噬细胞系，通过单核前体细胞融合成多核巨细胞并最终成熟，在骨吸收过程中发挥着主要的作用。因此，了解破骨细胞的生成及其作用机制对于预防种植体周围炎导致的骨吸收的发生具有重要的意义。 研究发现叉头框（Forhead box，FOX）蛋白家族O的三种亚族（FOXO1，FOXO3，FOXO4）在破骨细胞中均有表达，其中以FOXO1的表达量最高。破骨细胞与树突状细胞和巨噬细胞拥有共同的前体细胞系，最近的研究显示FOXO1能够介导树突状细胞和巨噬细胞在炎症反应中对相关靶基因的调控。鉴于FOXO1与单核细胞系的上述关系，我们猜测FOXO1与破骨细胞的生成和作用可能具有一定的相关性，而这种相关性是否通过FOXO1直接作用产生，其作用机制是什么目前尚无直接而系统的报道。 本实验利用Cre-LoxP转基因动物模型将FOXO1于髓系单核/巨噬细胞系统中特异性敲除，从而研究FOXO1在破骨生成及其功能中的作用。体内研究发现，FOXO1敲除对于小鼠颅骨表面经RANKL刺激后的骨吸收代谢具有抑制作用。体外研究也证明FOXO1的敲除对破骨细胞的生成和吸收活性具有抑制作用。此外，FOXO1在破骨细胞生成过程中的表达量和核转移率均明显提高，并与RANKL的刺激具有时间依存性。本研究还从分子生物学角度初步揭示FOXO1在破骨生成中受MAPK信号通路调控，同时，FOXO1通过调节相关转录因子、受体及蛋白的表达影响破骨细胞的生成及其功能。 本研究证实了FOXO1在破骨生成中受RANKL及其下信号游通路调控，同时FOXO1通过调节破骨相关分子及蛋白的表达来调控破骨细胞生成及其功能。证明了FOXO1在破骨代谢中的作用，为种植体周围炎牙槽骨吸收的预防和治疗带来了新的思路。