运用肝主疏泄理论防治应激性抑郁症的基础研究

抑郁症是一种常见的精神疾病,其终生患病率高达15%～20%。抑郁症居高不下的发病率以及造成的危害,已经越来越引起医药卫生界的重视。抗抑郁药物有着潜在的市场需求,中药抗抑郁新药的研制开发才刚刚起步,研究的深度和广度都有待进一步提高,但市场开发的潜力是巨大的。 基于单胺策略开发的抗抑郁剂在临床上出现疗效滞后现象,并且大约有30%左右的重度抑郁症人群对目前的各型抗抑郁剂没有反应。由于抑郁症所涉及的病理因素复杂,存在着许多潜在的抗抑郁治疗靶点。大量的动物实验研究和临床研究证据都指引我们要超越单胺能突触策略去提高抗抑郁剂疗效。 另外,基于单胺策略的抗抑郁剂对特定脑区的NMDA受体适应性改变,即下调NMDA受体功能,产生类似NMDA受体拮抗剂的作用,可能是其抗抑郁效果的实质。大量动物实验与临床研究表明NMDA受体拮抗剂具有抗抑郁效果,拮抗NMDA受体功能可改善重症病人症状,而且比现有的抗抑郁药发挥作用更快。由此可见,调控NMDA受体的抗抑郁策略可能比传统的单胺策略更具优势。NMDA受体拮抗剂的最大问题就是出现精神病副作用,NMDA受体复合体上有多个调控位点以及NMDA受体本身的异质性能提供了一些选择性的药物作用靶点,针对它们的拮抗剂可以预防兴奋性毒性,又不阻断全部NMDA受体,避免毒副作用的产生。 综上所述,抗抑郁效果的一个重要特征就是能够使失常的谷氨酸功能正常化。而这种正常化可以通过直接作用于谷氨酸能突触靶点,或者间接地通过其他神经递质系统如5-HT,NE,GABA间接影响谷氨酸能系统。 本研究团队在1999年在国内首次提出的假说:中医肝主疏泄调畅情志的功能在实现对交感—肾上腺髓质以及下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统的整体性调节上,还可能存在着一定的具体的中枢神经机制(包括相关不同脑区的定位、定量以及神经生理生化及病理改变等);在作用机理上体现出局部(中枢神经机制)与整体(NIM网络)的有机统一。并以加味四逆散(JWSNS)作为调肝方药的代表方,对其调控机体心理应激反应的机制进行了一系列的研究,初步证实了我们的研究假说。 在此基础上,本研究以心理应激性损伤所致的抑郁症为研究切入点,结合抑郁症最新的病理机制研究进展与我们的前期工作基础,我们进一步提出假说:肝主疏泄调畅情志抗抑郁的中枢神经机制可能是通过下调NMDA受体功能,抗兴奋性毒性,减轻应激性海马损伤,保护海马神经元,调控HPA轴有关。 本研究以心理应激损伤所致抑郁症为研究对象,结合调肝治法方药的作用机理,依据中医方—证一效—脏腑相关性理论,进一步揭示中医肝脏象功能的本质以及中医“肝主疏泄”理论的科学内涵;丰富和创新中医脏象和情志致病理论,为系统构建运用中医调肝治法方药防治心理应激性损伤疾病的理论体系提供科学的依据。同时也为今