磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效/构动关系及分子设计

内皮素（Endothlin,ET）是1988 年由Yanagisawa等发现的由21 个氨基酸组成的多肽,包括:ET-1, ET-2 和ET-3, 通过G 蛋白偶联受体ETA和ETB发挥其生理作用,具有很强的缩血管作用。研究表明,ET 与许多临床疾病:如高血压、肾衰竭、心力衰竭、脑中风、脑血管痉挛、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤破裂、动脉硬化、心绞痛、哮喘的病理和生理变化密切相关。由于肽类内皮素受体拮抗剂大都有半衰期短,生物利用度低,口服吸收不良等缺点,因此,研制半衰期长,生物利用度高,口服吸收良好的非肽类内皮素受体拮抗剂倍受关注。目前非肽类内皮素受体拮抗剂的研究,已成为药物研究领域的热点问题。通过对天然产物及化合物库的广泛筛选及合理的药物设计,已获得了许多具有ET 拮抗活性的非肽类分子,并且有些经过成功的结构改造成为具有较高活性的化合物。 本文研究目的是通过磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的构效/构动关系研究及分子设计,为开发此类高效、特效新药研发提供新的思路和参考。本文选取文献报道的非肽类内皮素受体拮抗剂Bosentan 的药效团为基本骨架的107 个已知对ETA和ETB受体拮抗活性的磺酰胺嘧啶类化合物,运用量子化学方法分别计算了这107 个化合物的13 个结构参数。对这13 个结构参数分别与活性数据进行相关性分析和参数之间的自相关分析,最终筛选出五个结构参数作为神经网络的输入。并采用神经网络方法建磺酰胺嘧啶类内皮素受体拮抗剂的结构参数与药效学数据的QSAR 模型。结果表明,本文选用的几个结构参数基本上能反映出此类化合物活性的变化规律,所建立的QSAR 模型具有较好的预测能力。并以Bosentan 模板,对其进行结构修饰和优化,设计了59 个新的化合物,利用上述QSAR 模型,初步筛选出有6 个活性较好的化合物。然后通过建立48