葛根素琥珀酸酯的制备及相关理化特性研究

葛根素(Puerarin, 4′,7-二羟基-8-C-β-D-葡萄糖基-异黄酮)为豆科葛属植物葛根提取的主要活性成分之一,具有较强的扩张血管活性作用、明显的改善脑循环和外周循环作用。临床上常用于心绞痛、心肌梗塞、高粘血症等心血管系统疾病的治疗,而且毒性小、代谢快。然而,由于异黄酮类化合物本身的结构特点,导致葛根素溶解性能差,口服生物利用度低,制约了临床应用。 为改善葛根素溶解性能、提高生物利用度,本文以葛根素为先导化合物,先后通过羟乙基化、酯化反应,在原酚羟基上形成琥珀酸单酯,所引入的基团改变了葛根素的平面刚性结构,使得衍生物的溶解性较葛根素有较大改善。此外,利用衍生物琥珀酸单酯上的羧基成盐,所得钠盐的水溶性较葛根素有极大提高。目标化合物葛根素琥珀酸酯经紫外、红外、核磁氢谱、核磁碳谱等多种波谱学方法结构确认,该衍生物为未见文献报导的新化合物;采用薄层层析法、柱层析法完成了产物的分离纯化;针对合成步骤分别通过单因素试验设计和正交试验设计得到最佳合成工艺条件。 对衍生物的基本理化性质及稳定性进行研究。衍生物Ⅰ、Ⅱ的熔点分别为142.5±1.5℃和116.1±2.9℃,较葛根素有所降低;衍生物Ⅱ的醇溶性较葛根素增强,在甲醇中溶解度为葛根素的1.87倍,乙醇中为3.01倍,正辛醇中为4.86倍;衍生物Ⅱ钠盐在水中的溶解度为141.63mg/ml,是葛根素的53.24倍;衍生物Ⅱ及钠盐在实验条件下基本稳定,但易吸湿。 药代动力学初步研究中,考察了衍生物Ⅱ的体外溶出度、脂/水分配系数和解理常数(pKa),并对药物在体液中的解离及分布进行了预测和评价。衍生物Ⅱ0～24h体外溶出趋势与葛根素相似,但在0～1h内溶出度提高约2倍,24h溶出度达79.03%;衍生物ⅡpKa值6.14,呈弱酸性,符合化合物的基本性质,在胃液中不易解离,在肠液中非解离型高出葛根素993倍,肠内吸收应较葛根素有较大提高;衍生物Ⅱ脂/水分配系数(P值)表明其醇溶性优于水溶性,且根据P值变化趋势可知,通过调节pH可以改变药物的分配行为。 通过本文的研究,葛根素经结构设计及修饰,所得新化合物葛根素琥珀酸酯及钠盐溶解性能及理化性质得到改善,有利于改善药物在生物体内的分配行为,提高生物利用度,增强药效。因此,葛根素琥珀酸酯作为葛根素的一种新型衍生物,结构确切,性质稳定,安全性高,可进一步作为新药研发,具有极大的理论价值和社会意义。