新药强心胶囊制备工艺及质量标准的研究

I立论依据 各种病因导致的心功能衰竭既是临床常见的主要危重证,也是临床长期未解决的主要问题。治疗慢性心功能衰竭的药物,西医主要采用强心药、利尿药、血管扩张药,低氧血症、酸碱失衡、电解质紊乱使其在本病的应用中受到一定的限制。因此,研制毒性小、疗效高,能持续改善心脏功能,又不损害心肌供氧需氧平衡的新型强心药,实为临床所急需。 病机为气虚导致阳虚及气阴两虚,气虚可致血脉瘀阻,阳虚可致水泛,水邪犯肺则肺气壅塞。故本病以气虚阳虚为本,血瘀水泛为标。选用益气活血、温阳化饮之中药人参、黄芪、制附子、桂枝、葶苈子等制成“强心胶囊”,既能益气通阳,以助源头血行鼓动之力而治本;又能通经行血,以通气血运行之道而治标,君臣配合,标本兼治。 该方药作为医院制剂,在河南省中医药研究院附属医院(新药临床研究基地)临床长期应用,疗效确切、显著。以西药地戈辛为对照组,强心胶囊观察组在心脏每搏量、每分输出量、心输指数等方面均较治疗前明显增加;而地戈辛组提高幅度较小,毒副作用较强。临床实验表明,中药“强心胶囊”制剂的治疗慢性心功能衰竭的疗效不仅不低于西药地戈辛,而且在消除症状、增强心功能方面均优于西药地戈辛对照组,并无明显的毒副作用。 项目来源 本课题为2003年河南省科技攻关项目(项目编号:0324420031)。 主要内容 中药“强心胶囊”由人参、黄芪、制附子、桂枝、大黄、益母草等药味组成。本研究依据复方中药材的主要有效成分及组方原则,通过正交实验、均匀实验等,筛选出科学、合理的制备工艺;在此基础上,依据中药“强心胶囊”君臣佐使组方特点,制定出科学、可控的质量标准,同时进行了该制剂的初步稳定性实验研究。 研究目的 本研究拟通过对“强心胶囊”制备工艺的优化筛选,质量标准的研究制订,稳定性考察等,研制出疗效确切、毒副作用小、便于患者长期服用的新型强心药。 研究方法 1.制备工艺研究 采用水蒸气蒸馏提取桂枝、青皮中的挥发油,β-环糊精包结后低温干燥;人参等采用乙醇提取;制附子、黄芪等水煎浓缩后醇沉除杂。提取液减压浓缩、低温干燥为干膏粉,合并β-环糊精包结物混匀后制粒,低温干燥,装胶囊制成成品,即得。 2.质量标准研究 对粉防己等进行薄层鉴别;乌头碱限量检查;采用HPLC-UV法对人参皂苷Rb1进行含量测定,HPLC-ELSD法对黄芪甲苷进行含量测定。并对外观、水分、装量差异、崩解时限、卫生学依法检查。 3.稳定性研究 将样品置于常温下,按质量标准所列各检测项目考察六个月,提供0,1,2,3,6月的考察数据,作为初步稳定性实验结果。 研究结果 1.制备工艺 桂枝、青皮10倍量水蒸馏7 h提取挥发油,按挥发油:β-CD:水(1 ml:10 g:120 ml)的配料比,恒温50℃饱和水溶液法包结1 h,包结物洗涤后低温干燥;人参等以70%乙醇提取1 h,共3次;黄芪等加入先煎的制附子,提取1.5 h,共3次,滤液真空浓缩后70%醇沉除杂;合并各次醇液,真空浓缩至相对密度为1.30～1.35 (55～60℃),低温(60℃)真空干燥成干膏粉,加入β-环糊精包合物干粉、淀粉混匀,以90%乙醇制粒,干燥,整粒,装入“0”号胶囊即得。 2.质量标准 制定了粉防己等的鉴别方法和乌头碱的限量检查方法;黄芪甲苷和人参皂苷Rb1的含量测定方法;各项制剂学检查均符合药典中胶囊剂制剂通则下的要求;本标准方法简单、专属性强、重现性好。 3.初步稳定性 三批样品经初步稳定性实验考察,各项考核项目均符合规定,考察结果表明制剂稳定,提示本品在两年内质量稳定。 4.结论 本课题对强心胶囊的制备工艺、质量标准及初步稳定性进行了系统研究,结合胶囊剂型特点所制订的工艺是可行的,中试放大生产进一步验证了制剂工艺的合理性、稳定性和安全性。 特色和创新之处 1.首次对复方中药“强心胶囊”的工艺学进行了创新性研究,对人参、黄芪等药材醇提及水提的方法;制附子煎提条件;挥发油提取、包合方法,成型工艺等分别进行了研究,制订出科学、合理的制剂工艺。 2.针对复方中药“强心胶囊”的特点,对方中君药人参的主要成分人参皂苷Rb1和黄芪药材中黄芪甲苷为指标,进行了质量标准量化研究;并对复方中桂枝、大黄、益母草等主要药味进行了定性鉴别。 3.对复方“强心胶囊”中,活性较强、毒性较大的乌头碱含量进行限量控制,确保临床用药安全、有效。并对中药“强心胶囊”进行初步稳定性实验研究,结果表明复方中药“强心胶囊”制剂稳定、质量可控。