氢溴酸右美沙芬鼻用热敏凝胶的研究

本论文以氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide，DMH)为模型药物，对鼻用热敏型在体凝胶进行了研究。鼻腔给药由于具有吸收迅速、避免首过代谢等优点，在近年来已引起广泛关注。将热敏性高分子材料泊洛沙姆407引入鼻腔给药系统，可以使鼻用制剂在室温下为自由流动的液体，给药后在鼻腔温度(33℃)下形成半固体凝胶。这种热敏凝胶剂除了具有一般鼻用制剂的优点以外，还可以明显延长药物在鼻腔的滞留时间。 对DMH的相关性质进行了研究。测定了DMH的溶解度和油／水分配系数，DMH在水、生理盐水和15％泊洛沙姆407水溶液中的表观溶解度分别为17.5，16.7和31.9mg／ml；DMH的表观油／水分配系数随pH值的增加而增大。 以胶凝温度和体外释放为指标对处方进行了筛选，得出DMH鼻用热敏凝胶最佳处方为1.5％DMH+20％Poloxamer407+2.5％PEG6000+0.01％BKC+0.9％NaCl。在该处方下，制剂的胶凝温度在32～33℃之间，体外释放规律符合Higuchi方程。 对DMH热敏凝胶进行了初步稳定性研究。结果表明该制剂在pH小于7.0时较为稳定，同时结合pH与油／水分配系数的关系，将制剂的pH值确定在6.0～7.0。该制剂对热稳定但对光稳定性稍差，提示应在避光容器中保存。 采用大鼠在体鼻腔滞留法对DMH热敏凝胶的鼻腔吸收规律进行了研究，结果表明该制剂的吸收符合一级动力学方程。 采用在体蟾蜍上颚实验模型，通过测定纤毛摆动时间、观察纤毛形态，评价了DMH热敏凝胶的纤毛毒性。结果表明，该制剂对纤毛持续摆动时间略有影响，但不影响其用于鼻腔给药。