制剂新技术提高葛根素溶解性能的研究

目的:葛根素,系中药葛根的有效成分,临床上主要用于心脑血管疾病的治疗,其药源丰富、疗效好,受到广泛关注。但其水溶性差,口服生物利用度低,目前多以注射途径给药。随着葛根素注射剂临床应用的日益广泛,其不良反应的报道越来越多,危害着患者的健康。探索开发葛根素口服给药制剂可能是降低或避免其不良反应的有效途径之一,而开发其口服制剂的难点在于提高葛根素在水中的溶解度,并提高其在体内的生物利用度。因而本文分别采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制备葛根素包合物、聚乙二醇-6000(PEG6000)制备葛根素固体分散体,以期改善葛根素的溶解性能,提高生物利用度。 方法:(1)葛根素-HP-β-CD包合物制备工艺的研究:以葛根素的载药量为评价指标,分别考察了影响包合的主要因素,优化了包合物的制备工艺。采用相溶解度法,测定葛根素在不同pH、不同浓度的HP-β-CD水溶液中溶解度,绘制相溶解度曲线,并计算其包合常数。(2)葛根素-PEG6000固体分散体制备工艺的研究:以熔融法制备固体分散体,采用正交试验法,以5 min溶出百分率及溶解度为评价指标,优化制备工艺。(3)大鼠在体小肠吸收试验的研究:分别对葛根素、葛根素-HP-β-CD包合物、葛根素-PEG6000固体分散体进行了大鼠在体小肠吸收试验,比较了三者给药后3 h葛根素的吸收率。 结果:(1)确定最佳包合工艺为:以水为包合溶剂,HP-β-CD浓度为0.3384mol/mL,在恒温水浴振荡器中(37.5℃,65次/min)包合4h。葛根素的溶解度随着HP-β-CD浓度的提高明显增大,相溶解度曲线呈AL型,HP-β-CD与葛根素以1:1摩尔比例为最佳包合。以最佳包合工艺制备的葛根素包合物在水中的溶解度与其原料药相比提高了33倍,明显地改善了葛根素的溶解性能。(2)确定葛根素-PEG6000固体分散体最佳制备工艺为:葛根素:PEG6000=1:9(质量比),加热温度为90℃,冷却时间为40 min。以最佳工艺制备的葛根素固体分散体的溶出速率与其原料药相比提高了3倍,溶解度提高了17倍。(3)葛根素、葛根素-HP-β-CD包合物、葛根素-PEG6000固体分散体经大鼠在体小肠吸收试验,测得吸收率分别为2.79%、3.87%、2.41%,其中以葛根素-HP-β-CD包合物的为最高,是葛根素的1.4倍。 结论:通过制备葛根素-HP-β-CD包合物和葛根素-PEG6000固体分散体,可明显提高葛根素在水中的溶解度。本研究达到了课题设计的预期目的。