恶性肿瘤（Malignant neoplasm）,通称癌症,是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。将天然产物作为先导体,对其进行结构修饰、改造进而合成新的抗肿瘤药物是目前研究的热点。
五环三萜类化合物——齐墩果酸（oleanolic acid）、18β-甘草次酸（18β-glycyrrhetinic acid）和熊果酸（ursolic acid）广泛分布于植物界,显示出多种生物活性。它们的结构相似,且都具有抗肿瘤活性,能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭,并有诱导细胞凋亡的作用,对肿瘤细胞表现出较强的细胞毒活性。另外,齐墩果酸和熊果酸还能抑制大鼠巨噬细胞中的一氧化氮的释放,过量的一氧化氮的产生能在急性和慢性炎症过程中破坏正常的组织,这个现象与癌症的发生在机理上有着密切的联系。因此,齐墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸是潜在的癌症化学预防产物。
为了更详细研究这三类五环三萜的细胞毒活性与结构之间的关系,我们做了以下的工作:首先在母体结构的A环和（或）C环中引入烯酮结构,合成了通式为Ⅰ的衍生物ⅠO、ⅠG、ⅠU;在C环、D环上形成共轭的同环双烯结构和异环双烯结构,形成第二系列的化合物,通式为Ⅱ;第三系列衍生物（ⅢO、ⅢG、ⅢU）同时含有烯酮结构和烯丙基醇的结构;通式为Ⅳ的第四系列衍生物（ⅣO、ⅣU）含有多个羟基;在第一、第四系列化合物的基础上,我们合成了第五系列衍生物（ⅤO、ⅤG、ⅤU）,是含烯酮结构的多羟基化合物。全文共合成122个中间体和目标化合物,其中未见文献报道的化合物70个。
本研究以顺铂为阳性对照,对合成的所有化合物和中间体进行了七种肿瘤细胞株体外的细胞毒活性的评价。七种肿瘤细胞株包括人前列腺癌细胞（PC-3）,鼻咽癌细胞（CNE）,口腔上皮癌细胞（KB）,人肺癌细胞（A549）,人急性早幼粒细胞白血病细胞株（HL-60）、人肝癌细胞（BEL-7404）,人子宫颈癌细胞（Hela）。测试结果表明:所合成的部分化合物对这七种肿瘤细胞株的生长有较强的抑制作用。它们对肿瘤细胞株的半数有效抑制浓度IC50与顺铂的在同一数量级,有几个化合物的活性甚至强于顺铂。如代号为FengKB-009的化合物,它对KB细胞株的细胞毒活性IC50=7.09×10-8mol/L,是顺铂的91倍。
