驱动基因指导下的晚期非小细胞肺癌靶向治疗

目的:目前,多项临床研究结果显示伴有细胞间充质-上皮转化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)扩增的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有其独特的临床及预后特征。c-MET基因有望成为NSCLC新的治疗靶点。然而,在NSCLC中,c-MET基因的预后价值以及抗c-MET治疗的真正受益人群仍不明确。本研究旨在通过c-MET扩增与非扩增晚期NSCLC的对比分析,探讨c-MET扩增NSCLC患者的临床病理特征、治疗及预后,从而在临床中为c-MET扩增NSCLC患者的治疗提供参考。方法:收集2015年3月-2016年6月在中国医学科学院肿瘤医院用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)方法进行 c-MET 基因检测的 NSCLC 患者,分析这些患者的临床病理数据、基线特征、一线治疗后的无进展生存(progression-free survival,PFS)、抗 c-MET 治疗后的 PFS 以及客观缓解率(objective response rate,ORR)。结果:本研究共纳入245例NSCLC患者,其中22例(9.0%)患者伴有c-MET基因扩增。相对于不伴c-MET扩增的NSCLC患者,c-MET基因扩增的患者更倾向于发生胸膜转移(68.4%vs 32.9%,p=0.003),而发生肺内转移(47.4%vs 75.0%,p=0.008)和骨转移(15.8%vs42.8%,p=0.021)的概率较低。c-MET扩增与不扩增的晚期NSCLC患者一线治疗后的PFS分别为7.9个月和8.8个月(p=0.033,HR=1.717)。克唑替尼治疗c-MET原发扩增与继发扩增患者的ORR分别为75.0%和50.0%。在伴有c-MET扩增的晚期NSCLC患者中,应用克唑替尼靶向治疗和非靶向治疗患者的PFS分别为3.8个月和1.9个月(p=0.087,HR=0.395)。在应用克唑替尼靶向治疗的c-MET扩增患者中,c-MET基因拷贝数≥9.0和小于9.0的患者PFS分别为7.0个月和0.5个月(p=0.007)。结论:c-MET基因扩增的NSCLC患者具有其独特的临床特征,该类患者可能从克唑替尼靶向治疗中获益,伴有c-MET基因拷贝数高度扩增的患者可能是克唑替尼抗c-MET靶向治疗的真正受益人群。目的:间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的发生率约5%。克唑替尼是伴有ALK基因重排的晚期NSCLC患者的一个有效治疗手段。然而,不同的患者在接受克唑替尼治疗后,其疗效及无进展生存期(progression-free survival,PFS)具有很大差异。本研究通过二代测序(next-generation sequencing,NGS)的检测方法,探索和分析克唑替尼疗效与ALK基因重排不同变异体和丰度之间的关系。方法:纳入2013年6月-2016年6月在中国医学科学院肿瘤医院内科接受克唑替尼治疗的ALK基因重排晚期NSCLC患者89例,47例患者的肿瘤组织标本可用于再次检测。应用NGS方法检测这47例患者组织标本中ALK基因重排的不同变异体及丰度情况,回顾性分析了这些患者的临床资料、克唑替尼治疗情况及疗效。结果:89例ALK基因重排晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗后的PFS为14.1个月(95%CI:11.27-18.43)。47例患者肿瘤组织标本重新进行了 NGS检测,结果显示,最常见的变异体(variant,V)类型为V3a/b(29.79%,14/47)、V1(25.53%,12/47)以及 V2(14.89,7/47)。6(12.77%)例患者伴有其他罕见的EML4-ALK融合变异体类型,其余8(17.02%)例患者存在与包括KLC1、EPS15以及PRKARIA在内的基因融合。与其他变异类型相比,EML4-ALK融合基因的V2型患者在应用克唑替尼后,其PFS有延长趋势(p=0.0513)。根据不同的ALK基因融合丰度,将患者分为三组:低度(<35%)、中度(35-55%)、高度(≥55%)。中度组患者克唑替尼治疗后PFS优于低度组及高度组(p=0.01)。将患者的其他基线临床资料同时纳入统计分析,结果显示,ALK基因重排的变异体类型及丰度是影响克唑替尼治疗效果的重要因素。结论:与ALK基因重排的其他变异体类型相比,EML4-ALK融合基因V2变异体的晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治疗后,其PFS具有延长趋势。ALK基因重排的丰度与克唑替尼疗效的关系密切。目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)以及 Kristen 大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常见的驱动基因。但目前,其在肺鳞癌中的研究数据十分有限。本研究旨在分析肺鳞癌患者EGFR、ALK以及KRAS基因的突变状态,以及相关的临床病理特征,从而为今后的治疗提供相应指导。方法:回顾性分析已行相关驱动基因检测的肺鳞癌患者90例,利用突变扩增阻滞系统(amplification refractory mutation system,ARMS)的方法进行 EGFR 及 KRAS 基因检测,荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术进行ALK基因融合检测。结果:90例患者均进行了 EGFR及KRAS基因检测,8例患者为EGFR基因突变(8.9%);2例患者为KRAS基因突变(2.2%);18例患者通过FISH方法进行了 ALK基因融合检测,1例患者存在EML4-ALK基因融合(5.6%)。女性患者的EGFR基因突变率高于男性(p=0.022)。EGFR突变及野生型患者在病理分期(p=0.042)及分化程度(p=0.003)上均有差异。以胸膜为首发转移部位的EGFR突变患者比率高于EGFR野生型患者(p=0.013),EGFR突变患者应用靶向治疗的无进展生存(progression-free survival,PFS)有延长趋势(p=0.400)。ALK基因融合应用靶向治疗后可获得理想疗效。结论:肺鳞癌患者中仍存在EGFR、ALK及KRAS等常见驱动基因的突变,与ALK融合及KRAS突变相比,EGFR突变在肺鳞癌中的发生率相对较高。EGFR突变的肺鳞癌患者具有其独特的临床病理特征。伴EGFR突变的肺鳞癌患者接受靶向治疗和化疗的PFS无统计学差异,伴有ALK基因融合的肺鳞癌患者可从靶向治疗中获益。靶向治疗在伴有EGFR突变或ALK基因融合肺鳞癌患者中的治疗地位仍需进一步研究。