从心论治广泛性焦虑的临床研究

第一部分文献研究 广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder,GAD)是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症,常表现为无明显原因和固定内容的担心,伴有明显自主神经功能紊乱。患者多以睡眠障碍为主诉,经常或持续地出现无明确对象或固定内容的紧张不安,对事物过度担心和烦恼,常常伴有抑郁和精神衰弱等神经症性症状。通过文献研究发现,数十年来GAD发病机制的研究方向已从以神经内分泌改变为主导转变为以遗传学、神经结构为研究热点。常用的西药包括传统抗焦虑药物及抗抑郁药。西药疗效肯定,但同时具有一定的不良反应、停药困难症状易反复、起效较慢、患者耐受性及新型抗焦虑药物价格昂贵等缺点,患者依从性差,难以坚持,这些情况使得很多患者转而寻求中医学的帮助,受到广大中医临床工作者的重视。中医学历史悠久,已有2000多年的历史,以辨证论治的个体化治疗为其特色,虽然中国古代并无广泛性焦虑的病名,也无针对广泛性焦虑辨证的系统方法,但中医在治疗广泛性焦虑的相关疾病和症状方面积累了丰富的经验。 导师全国名老中医周绍华治疗广泛性焦虑的临床经验丰富,对于广泛性焦虑的病因病机有深刻的认识。周绍华教授从医50余年,经历社会变革,发现进十年广泛性焦虑的诊断逐年上升,与几十年前相比,到医院就诊的人群不再以肝郁气滞型患者为主,而是逐渐转化为因精神紧张,过度思虑导致焦虑产生。思虑过度、耗损心阴、心血不足,心神失养,可导致心神失常,出现焦虑紧张、情绪不宁、心悸、失眠、健忘等症状,心阴不足,心火偏亢,而出现心烦易怒、潮热盗汗,五心烦热,头晕耳鸣,脉细数等症状。基于上述病机,导师选用天王补心丹加减化裁治疗心阴亏虚型广泛性焦虑。加减天王补心丹治疗心阴亏虚型广泛性焦虑是导师周绍华教授基于“心主神明”理论,经过长年的临床实践,提炼出“广泛性焦虑从心治”学术思想的体现。 第二部分：加减天王补心丹治疗心阴亏虚型广泛性焦虑临床研究 1研究目的： 本研究运用临床对照研究的方法对加减天王补心丹治疗心阴亏虚型广泛性焦虑的临床疗效进行评价,并对神经内分泌实验室指标进行分析探索,旨在验证导师从心论治广泛性焦虑的学术思想,验证其正确性,临床实用性,探索其对神经内分泌、神经递质方面的影响,体现中医药治疗广泛性焦虑的优势。 2研究方法 该研究为探索性病例研究,随机、阳性药对照试验。所有病例来源于2013年5月至2014年3月中国中医科学院西苑医院脑病一科门诊病人,总共88例。 病例纳入标准：(1)符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版》(CCMD-Ⅲ)广泛性焦虑的诊断标准。(2)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)>14分,且焦虑心境(第1项)得分>2分,抑郁心境(第6项)得分<2分：(3)年龄18-65岁。(4)中医辨证属心阴亏虚型。(5)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)<17分。中药组：给予加减天王补心丹方每日一剂,分早晚两次口服,每次服用200ml。中药处方：酸枣仁30g,柏子仁10g,麦冬12g,生地15g,当归12g,玄参10g,丹参30g,党参15g,五味子6g,远志6g,茯神30g,夜交藤30g,柴胡l0g,香附10g,合欢花12g,玫瑰花10g,代代花10,生龙齿30g,珍珠粉3g。西药组：给予帕罗西汀(葛兰素史克公司生产,商品名赛乐特,规格20mg*10片)口服,每日早晨服用20mg,一天一次；疗程：两组疗程均为4周。试验期间不得服用其它镇静剂、抗焦虑剂和抗抑郁剂。 观测指标：两组患者在治疗前记录患者性别、年龄、痫程、合并症、HAMA量表积分、中医证候积分等,并在治疗前和治疗开始后第2周、第4周各填写一次观察表,记录症状、HAMA量表积分、中医证候积分、不良反应等情况,疗程结束后进行自身前后对照和组问对照,判定疗效。分析中药组患者疗前疗后血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素、5—羟色胺、促肾上腺皮质激素水平的变化。 疗效判定标准：1、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)：临床治愈：临床症状大部分消失,HMAM评分<7分或评分下降≥75%；显效：临床症状大部分消失,HMAM评分下降≥50%且<75%；有效：临床症状大部分消失,HMAM评分下降≥25%且.<50%；无效：临床症状无明显改变,HMAM评分下降<25%。2、中医证候量表：治愈：治疗前后积分减分率≥95%；显效：治疗前后积分减分率<95%且≥70%；有效：治疗前后积分减分率<70%且≥30%；无效：治疗前后积分减分率<30%。3研究结果 共纳入88例患者,80例患者完成试验,8例患者剔除。80例广泛性焦虑患者女性60人,男性20人,女性患者占75%,男性患者占25%,男女比例约为1：3,女性明显多于男性；发病年龄方面,80例患者平均年龄为47.825±10.032岁,男性主要分布在35-55之间,女性则有随年龄升高发病逐年升高的趋势,50岁以上占女性患者的50%。两组患者在年龄、性别上无差异。 汉密尔顿焦虑量表分析：治疗前后各组组内HAMA积分变化统计学差异明显,表明两组治疗广泛性焦虑均有效。两组间比较,总有效及HAMA积分比较无统计学差异,提示总有效率相当。在治疗两周这个时间点,两组的HAMA总积分水平、HAMA精神性焦虑积分,有明显差异,提示中药组在2周内开始有明显效果,起效比西药组快。中药、西药对于躯体性焦虑均有显著治疗效果,对于HAMA躯体焦虑积分,治疗四周后乃至治疗过程中此差距并无大的变化,因此说明中西药对于躯体性焦虑积分的降低作用相似。 中医证候积分分析：治疗前后两组自身前后对照,P<0.01,提示两组治疗心阴亏虚型广泛性焦虑均有明显效果。治疗2周,4周,两组间比较中医证候积分均有统计学差异,提示中西药对于中医症候积分的降低都有着明显效果,但是中药比西药起效更快更早,在前两周已经应经成功地将中医症候积分降在20分以下。治疗2周,两组中医核心证候积分比较P<0.01,提示中药组对于中医核心症状的治疗起效比西药组快。治疗4周,两组中医核心证候积分及减分率比较P>0.05,提示在4周时,中药组和西药组对于中医核心症状的疗效相当。在治疗2周,两组中医次要症状积分比较有统计学差异,P<0.01,中药组积分显著低于西药组,两组减分数比较有显著差异,P<0.01,治疗4周,中医次要症状积分比较有显著统计学差异,P<0.01；两个时间点比较,中药组中医次要症状积分均明显低于西药组,提示中药治疗对于广泛性焦虑患者口干、五心烦热、盗汗、头晕、便秘等症状有明显改善,且疗效优于西药组。 睡眠评分比较：治疗后两组失眠症状的积分均明显降低,与治疗前比较有统计学差异,提示两组用药均对睡眠有改善。组间比较,治疗2周时两组睡眠积分比较P<0.01,中药组明显低于西药组,提示2周时,中药组睡眠改善比西药组明显。治疗4周两组间睡眠评分对比P>0.05,提示在4周时,中药和西药对睡眠改善疗效相当。 实验室数据分析：中药组治疗前后分别空腹采血检查血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素。中药组治疗前后血清COR、NE、5-HT水平比较P<0.05,有统计学差异；中药组治疗前血清ACTH、AD水平P>0.05,无统计学差异。 不良反应分析：本次研究方案设计时已考虑到可能出现的西药对照组不耐受情况,原本设计88例患者,按可能出现10%脱落计算,其中80例患者完成试验,8例剔除。4例为中药组患者,因外地患者不能复诊,西药组4例患者因未按医嘱服药,自行加用其他中成药及安眠药而剔除,究其原因是由于自行研读对照组帕罗西汀药物说明书,认为其“副作用”很大而未按医嘱服药。完成实验的40例西药组患者中,9例患者出现不良反应,4例患者出现恶心呕吐、2例患者出现便秘,3例患者出现腹泻,2例患者出现头晕,2例患者出现烦躁,2患者出现心悸,1例患者出现食欲减退,1例患者出现嗜睡,1例患者出现口干,不良反应发生率22.5%,提示西药组不良反应发生率要高于中药组。其不适反应可在用药2周到3周时自行缓解,其治疗作用逐渐明显。本次研究中,单纯使用中药的患者没有出现不良反应。中药组40例患者均可按照医嘱服药,其依从性高于西药组,起效快,2周时从焦虑心境、睡眠、躯体不适各方面均有明显效果,增加了患者战胜疾病的信心。 4分析与讨论 4.1从心论治广泛性焦虑学术思想建立的依据 “心主神明”是从心论治广泛新焦虑学术思想的理论基础。中医学认为“心主神明”,把情志病与心紧密相连。周师认为精神压力过大,过度思虑,这些外界不良刺激首先作用于心,损伤心神,暗耗阴血阴精,使得心失所养而引发一系列症状。中医学理论认为心主神明的功能有赖于心阴、心血的充足。心主神明的物质基础为心血。思虑过度耗伤心阴心血,导致心神失养是病机关键。心阴不足,子病及母,肝脏调理气机的功能失调引起肝郁气滞。肝郁气滞也是广泛性焦虑中常出现的病机,且这个病理机制几乎在每个焦虑的证型中均有体现。但是肝郁气滞只是该病的标,其本在于阴血的亏虚,而心阴亏虚即是肝郁气滞的源头所在,因此治疗时当以滋养心阴心血为切入点,配合疏肝解郁的方法方能事半功倍。广泛性焦虑患者临床症状可分为精神性焦虑和躯体性焦虑两个方面,精神性焦虑方面主要表现为焦躁不安、心烦、担心、失眠等,躯体焦虑主要表现为伴有明显自主神经功能紊乱的症状,常出现心悸、潮热汗出、便秘、乏力、健忘等,这些临床症状与心阴亏虚证最为相符。 4.2加减天王补心丹为学术思想代表性方剂的依据 保证心主神明功能的物质基础即心阴及心血为治疗核心,以滋补心阴为切入点治疗广泛性焦虑是有据可依的,也成为周老治疗广泛性焦虑的基本治疗大法。 导师自创的以滋补心阴为核心,佐以清热安神、疏肝解郁、重镇定惊为功效的加减天王补心丹治疗心阴亏虚型广泛性焦虑。因此认为加减天王补心丹治疗广泛性焦虑是周老从心论治该病学术思想的集中体现,并作为代表方进行了临床研究。 总结加减天王补心丹的用药特点：(1)心阴为心主神明的物质基础,滋补心阴,养心安神为治疗核心；(2)配伍严谨,全方共奏滋阴清热、益气宁心、疏肝解郁、重镇安神之功；(3)所用疏肝理气药均为性凉、寒之品,避免了理气药性温伤阴化燥之弊,更多的选用花类药,花香沁人心脾,具有悦心安神之功；(4)加用生龙齿、珍珠粉取其清热除烦镇心安神之效。 4.3加减天王补心丹体现从心论治广泛性焦虑的优势 结合研究结果,加减天王补心丹治疗广泛性焦虑是安全有效的,体现了从心论治广泛性焦虑的临床优势：(1)西药通常在2-4周起效,达到最佳治疗效果需要4周的时间。而在这段时间内可能产生很多不良反应,影响了患者的治疗,这是目前西药治疗该病的盲区。与西药在起效之前可能出现多种不良反应的缺点相比,应用加减天王补心丹治疗该病有明显的优势,在治疗2周时已经明显起效,且未出现不良反应,安全性高,患者的依从性及耐受性高。(2)本次研究主要针对心阴亏虚型广泛性焦虑患者,运用中药天王补心丹为主方加减化裁,针对性强,起效时间早,改善睡眠作用发挥较早,可增强患者治疗该病的信心,便于该病的持续治疗。对于符合心阴亏虚型证候诊断的患者,效果显著。在中医证候量表中体现了中药治疗该病伴随躯体症状的优势,这一点是更是体现了中医辨证论治的重要性。(3)中药组治疗前后5-HT、NE、COR有明显变化,提示其在改善焦虑状态的同时对神经内分泌、神经递质方面发挥作用。从而也从神经内分泌、神经递质方面验证了其为治疗广泛性焦虑的有效方剂。 加减天王补心丹可以改善心阴亏虚型广泛性焦虑的临床症状,是治疗心阴亏虚型广泛性焦虑的有效方药,证实了导师从心论治该病的正确性。加减天王补心丹2周内起效,在改善睡眠作用方面有优势,填补了西药抗焦虑治疗的盲区,即起效慢,早起不良反应较多。加减天王补心丹治疗阴虚内扰型广泛性焦虑未发现不良反应,安全性较好。该方对于GAD患者神经内分泌、神经递质有影响,为进一步研究中药抗焦虑的作用机制提供了实验室数据。