基于“OD-IM-RD”模式的半夏泻心汤及其类方配伍规律的研究

半夏泻心汤及其类方(甘草泻心汤、生姜泻心汤)(下文简称为三泻心汤或三类方)为《伤寒论》十二类方之一,为张仲景治疗痞证的代表方剂。三泻心汤证之痞,虽均系误治或不经误治出现了脾胃虚弱,邪热内陷,寒热互结中州,脾胃升降失常,气机痞塞,但病机并不完全相同。三泻心汤随证加减,存在一定的相似性与差异性,为类方差异研究的优良模板。另外,三泻心汤中君臣佐使配伍齐全,可以充分体现君臣佐使这一组方原则对复方配伍的指导性。三泻心汤中蕴含着张仲景首创的“辛开苦降甘补”之法,充分体现了药性理论对复方组方的指导意义。因此,以三泻心汤为模板研究配伍规律,可以全面揭示君臣佐使、药性理论、类方差异等配伍规律。 本课题论文共分三个部分。第一部分为复方及类方配伍规律研究思路探讨,在该部分提出了“OD-IM-RD”(“优化拆方——智能建模——规律发现”,即“Optimum Disassembled-Intelligent Moding-Regularity Discovering ”, 简 称 为“OD-IM-RD”)的研究模式。第二部分为药味药量与药效学非线性映射模型的建立。该部分针对拆方研究试验数据的类型与特点,为了实现用计算机模拟实验的目的,兼顾复方药味间存在的复杂非线性关系,应用 BP 神经网络建立了“药味药量与药效学非线性映射模型”,通过与以往多元线性回归法建模的比较,以及通过对模型预测能力的评价,认为所建的网络模型性能优秀。第三部分为模型应用部分。该部分从单味药的药味药量与药效的关系、君臣佐使、药性理论、类方差异方面对复方类方配伍规律进行了全面的探讨。 1 创建新的研究模式 本研究创立并应用“OD-IM-RD”模式研究半夏泻心汤及其类方配伍规律,实现了大复方药味、药量配伍规律的研究。 采用了均匀设计法进行优化拆方研究,使试验次数由正交设计的 81 组减少到24 组,同时所得试验结果仍能反映试验体系的主要特征,从而实现了大复方药味、药量配伍规律的实验研究。 对于复方药味药量与药效学之间复杂的非线性关系目前尚无合适模型可借鉴。由于神经网络具有非线性、自组织、自学习能力,因此应用神经网络所建模型可以根据 24 组实验所得数据蕴涵的知识,预测出所有不同药味药量配伍的相应药效学实验数据。实现了 8 组至 24 组乃至 n 组的药味、药量与药效相关的研究飞跃。 引入了中医整体论与系统论的思维模式,从君臣佐使、药性理论、药味药量 2 基于“OD-IM-RD”模式的半夏泻心汤及其类方配伍规律的研究 与药效关系、类方等角度全方位阐释复方配伍规律。以往研究药性理论、君臣佐 使配伍理论,需按照药性理论或君臣佐使拆方,而本模式并未按照药性及君臣佐 使拆方,便可应用所建立模型研究药性及君臣佐使配伍规律。 2 模型的确立 采用三层 BP 网络,输入层为 8 个神经单元,分别代表半夏泻心汤及其类方的 8 味药物;隐含层为 10 个神经元;输出层为 3 个神经元,在药味药量与胃分泌映 射模型中分别代表胃酸分泌、胃蛋白酶活性、胃粘液分泌;在药味药量与胃排空 映射模型中分别代表正常小鼠胃排空率、胃肠运动抑制模型及亢进模型胃排空率; 在药味药量与肠运动映射模型中分别代表正常小鼠小肠推进率、胃肠运动抑制模 型及亢进模型小肠推进率。以半夏泻心汤及其类方拆方的实验数据为学习对象, 通过 4000 余次的训练,网络收敛致目标误差为 0.001。从而建立起拓扑结果为 8 -10-3 的药味药量与药效学指标的网络模型。应用预测误差、均方误差、拟合图 等对模型进行评价,结果显示:模型对学习过和未学过样本的具有很好的拟合与预测 能力,学习过的样本误差<10%,未学习过的样本误差<20%;肠运动模型、胃排空 模型、胃分泌模型均方误差分别为 9.9978e-004,0.0015,14.6922;拟合图显示网络 拟合较好。综合评价认为,药味、药量与胃分泌关系模型网络拟和及预测性能良好。 药味药量与药效学指标的网络模型确立。 3 模型应用结果 3.1 单味药的药味、药量与药效关系研究 得出了半夏泻心汤及其类方中 8 味药物全方背景下的药味、药量与药效关系 曲线,得出了这 8 位药物不同药味药量配伍的药效学(胃肠运动、胃分泌)数值。 3.2 君臣佐使研究 认为三泻心汤君药为半夏,并不支持“甘草泻心汤的君药为甘草,生姜泻心 汤的君药为生姜”的观点。在三泻心汤中君药并非为方剂中剂量最大的药味。半 夏为君的可能药效学作用为:半夏对胃肠运动具有双向调节作用,同时还可以通 过减少胃酸分泌及减少胃蛋白酶活性,减少对胃粘膜的损伤,从而起到治疗消化 系统疾病的作用。以君药标准评价时,半夏的药效学贡献度最大。认为君药的确 立应从文献研究、全方背景下药效学预测研究、单味药物药物在复方中的贡献度 的比较等角度探讨了全方位进行研究。 3.3 药性研究提示 辛开组(半夏、干姜)的药效学作用可能与其对胃酸分泌及胃蛋白酶活性具有 中文摘要 3 抑制作用、对胃肠运动抑制模型及亢进模型均具有拮抗作用有关。苦降组(黄芩、 黄连)的药效学作用可能与其对胃酸具有促进作用、对胃粘液具有抑制作用、对 肠运动具有抑制作用有关。甘补组(党参、大枣、甘草)的药效学作用可能与其 对胃酸分泌及胃蛋白酶活性具有促进作用、对胃肠运动具有促进作用有关。