IL-6受体与EGF受体相互作用增强IL-6诱导的STAT3信号转导作用研究

STAT转录因子,特别是STAT3,在肿瘤发生发展中扮演着重要的角色。STAT的不正常激活会导致癌基因过表达,从而引起肿瘤的不正常增殖、恶化以及凋亡抑制。配体介导的IL-6受体二聚化之后,JAK1和JAK2会磷酸化相关联受体GP130中的酪氨酸残基。之后STAT3的SH2结构域结合到新磷酸化的酪氨酸上,从而导致STAT3中705位酪氨酸的磷酸化。这促使两个磷酸化的STAT3单体发生二聚化,并且入核,从而激活多种下游基因的转录。STAT3酪氨酸磷酸化对于生物发育和防御及正常的免疫反应至关重要,同时此过程受严格的负调控机制限制。细胞因子信号传导抑制蛋白3(SOCS3)是IL-6相关信号通路的主要负调控因子,同时也是STAT3的下游基因,在STAT3激活时被诱导的SOCS3可以有效的抑制STAT3磷酸化,从而与其他负调控机制协同防止多余的潜在有害基因过表达。负调控机制没有完全发挥作用会造成STAT3勺不正常持续性激活,从而引起癌症和慢性炎症疾病(如,类风湿性关节炎)。 作为JAK-STAT信号通路的激活蛋白,IL-6在促炎症与抗炎症中扮演着双重角色。IL-6表达的失调会引起严重的疾病,如类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉硬化和癌症。通过JAK-STAT信号通路,IL-6在TH17的调节中介导了IL-17和IL-10的表达,这对于自体免疫是十分重要的。IL-6水平的上升和所带来的慢性炎症是肿瘤产生的“元凶”。IL-6通过对BCL-2、BCL-xL及其相关凋亡抑制蛋白的诱导,表现出的强烈抗凋亡作用。因此,在自体免疫疾病和癌症的治疗过程中,抗IL-6及其受体的抗体在临床上被用来抑制异常延长的IL-6信号。 表皮生长因子受体EGFR在表皮生长因子刺激下磷酸化STAT3酪氨酸残基,这一过程是通过EGFR自身的激酶活性,而不是通过JAKs。EGF激活下游信号通路后,EGFR二聚化并相互磷酸化不同的酪氨酸残基,包括为STAT3提供结合位点的1068位酪氨酸。EGFR中的多位点酪氨酸磷酸化将激活其下游级联信号,从而引起细胞增殖、组织再生以及肿瘤生成。由于EGFR的活化能引起IL-6的表达和STAT3的活化,所以我们将着重研究IL-6信号途径中EGFR对STAT3活化的调节作用。 作为主要的STAT3负调控因子,SOCS3也是STAT3酪氨酸激活的产物,并在最初反应2小时后终止STAT3磷酸化。在最初反应(IL-6或OSM处理)4小时后,在表皮生长因子EGFR活化的情况下,STAT3将继续保持活化状态。新合成的IL-6介导IL-6受体、gp130和EGFR的结合,从而导致依赖EGFR的STAT3再磷酸化。而这种磷酸化不能被SOCS3印制。这种STAT3的再次激活维持了IL-6诱导蛋白的表达量,而这些蛋白在炎症反应和癌症扮演着至关重要的角色。值得注意的是,在这些疾病中IL-6分泌水平和EGFR水平往往是过表达的。