TACE联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关的原发性肝癌临床研究

背景 1.原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，大约有90%的病人受到乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是原发性肝癌(primary Liver cancer, PLC)常见的病因之一，高病毒载量是肝癌发生、发展及预后的重要因素[2]。外科手术、局部栓塞、放射治疗均可使乙肝病毒复制活跃，影响肿瘤治疗效果。与肝炎患者相似，抗病毒治疗同样是乙型肝炎病毒相关性肝癌基本治疗方法，手术、介入治疗同时联合抗病毒治疗可有效控制肿瘤复发与转移率并降低病毒载量，延长生存时间，提高生存质量,抗病毒治疗对HBV相关性肝癌的治疗是目前的研究热点。 2.干扰素是目前常用的抗病毒药物，其副作用较多，其中因拉米夫定和阿德福韦酯长期服用产生高耐药率，其长期应用得到了限制[3]。恩替卡韦自2005年批准上市后，因其快速、强效的抗病毒作用，加上不良反应少且耐药率低等多方面的优越性，很快得到临床医生的青睐，但由于恩替卡韦上市较晚，但是其确切疗效一直没得到临床上的共识。因此，本文通过分析恩替卡韦抗病毒治疗联合TACE与单纯TACE治疗的效果进行分析，从而观察恩替卡韦确切的抗病毒效果，以期为临床用药提供参考。 目的 通过比较观察单纯肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)组和恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗乙型肝炎相关原发性肝癌患者的监测治疗后4、12、24及48W肝功、HBV DNA水平、HBeAg阴转率及转换率及疗效，来比较TACE联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关的原发性肝癌治疗的效果，从而探讨恩替卡韦治疗对其患者近远期疗效的影响，综合评价抗病毒治疗的意义。 方法 采用前瞻性随机对照方法，将145例乙型肝炎相关原发性肝癌患者随机分为两组，其中对照组(仅行TACE治疗)、观察组(联合恩替卡韦抗病毒治疗)。随访监测治疗后4、12、24及48W肝功、HBV DNA水平、HBeAg阴转率及转换率。疗效判断采用修正后的实体瘤治疗疗效评价标准(mRECIST)，观察患者从TACE治疗开始无进展时间(PFS)、总生存期(OS)。 结果 1.两组患者ALT水平随治疗时间延长明显改善，观察组患者ALT水平在治疗24w后较对照组明显降低(P<0.05)。 2.观察组患者HBV DNA不可测率在治疗后第4、12、24、48周分别为27.3％，36.4％、45.5％及72.7％。对照组患者HBV DNA水平无明显变化。第48周时观察组患者HBeAg阴转率为42.9％，HBeAg转换率为14.3％；对照组患者均未出现HBeAg阴转或转换。 3.单因素分析表明：AFP、ALB、TBIL、ALT、AST、GGT、PT、有无腹水、肿瘤数量及位置、门脉有无癌栓、肝外转移、临床分期、疼痛、治疗方法、Child-Pugh分级、ECOG评分及抗病毒治疗等因素对预后有统计学意义(P<0.05)。而性别、年龄、血清HBV DNA阳性及肝硬化等指标对预后无统计学意义(P>0.05)。 4.多因素分析表明：AST、GGT、Child-Pugh分级、临床分期、门脉有无癌栓、治疗方式及恩替卡韦抗病毒治疗对预后的影响有统计学意义(P<0.05)，而AFP、ALT、肿瘤数目及位置、肝外有无转移、患者疼痛、治疗方法、ECOG评分对预后没有统计学意义(P>0.05)。 5.随访至2011年11月，观察组41例(53.95%)患者存活，35例(46.05%，含失访)死亡；对照组19例(27.53%)患者存活，50例(72.46%，含失访)死亡。观察组ORR为38.15%，对照组ORR为26.09%，两者差异无统计学的意义(Χ2=2.405；P=0.121）；观察组ORR为46.05%，对照组ORR为26.08%，组间比较差异有统计学的意义(Χ2=6.216；P=0.013)；观察组DCR为86.84%，对照组DCR为60.86%，组间比较差异有统计学意义(Χ2=12.836；P=0.001)。中位OS观察组为18.5[95％可信区间(CI)15.5～21.5]个月，对照组为12.3(95％CI:9.8～14.9)个月，两者差异有统计学意义(Χ2=6.857，P=0.009)；中位PFS观察组为8.4(95％CI:6.9～9.9)个月，对照组为5.9(95％CI：4.9～6.8)个月，两者差异也有统计学意义(Χ2=8.570，P=0.003)。 结论 1.恩替卡韦抑制病毒的作用强、起效快，并且随着治疗时间的延长其抗病毒作用更加明显； 2.恩替卡韦能明显地改善肝功能，减轻肝组织炎症； 3. AST、GGT、Cllild．Pugh分级、临床分期、门脉癌栓、组别及抗病毒治疗7个因素是影响原发性肝癌预后的独立危险因素，其中AST、GGT、Cllild．Pugh分级、临床分期、门脉癌栓5个预后因素为危险因素，而组别及抗病毒治疗则为保护因素。 4.恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗较单纯TACE组治疗乙型肝炎相关的原发性肝癌比较，恩替卡韦抗病毒治疗可快速抑制乙型肝炎病毒复制，减轻肝脏炎症，稳定患者肝功能，提高患者生存质量，改善预后。