腹泻型肠易激综合征症状发作规律及其病理生理机制的研究

背景与目的肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性肠病,以腹痛／腹部不适为核心症状,伴有排便习惯和性状的改变,其中以腹泻型(IBS-D)最多见。IBS-D临床表现差异性大,可呈发作与缓解交替或持续存在,症状反复发作、持续不缓解严重影响了患者的生活质量。不同症状发作模式的临床特点及其相关病理生理机制尚不明了。本研究目的是(1)通过问卷调查IBS-D患者的临床症状特点,了解其间断发作或持续的规律性,比较不同症状发作模式与患者精神心理状态的关系、对生活质量的影响；(2)通过结肠压力测定、脑部功能磁共振成像(fMRI)方法,研究结肠动力异常、中枢脑区活动状态等病理生理机制在IBS-D症状发作、持续中的作用；(3)采用免疫组织化学方法,观察结肠黏膜嗜铬细胞数量、肥大细胞数量及其活化状态,初步探讨其在IBS-D症状发作、持续中的作用。 材料与方法连续纳入符合罗马Ⅲ诊断标准的IBS-D患者,填写症状发作规律调查问卷,详细调查患者肠道症状的频度、程度等资料,用汉密尔顿焦虑、抑郁量表评估精神心理状态,用肠易激综合征生活质量量表(IBS-QOL)评估生活质量。选取临床症状典型患者,于症状发作期、缓解期、持续时行结肠压力测定和fMRI检查,匹配的正常受试者作为对照。部分患者于结肠镜检查时取乙状结肠黏膜活检,分别用5-羟色胺(5-HT)和类胰蛋白酶进行免疫组织化学染色,显微镜下观察对5-HT反应阳性的嗜铬阳性细胞数量、对类胰蛋白酶反应阳性肥大细胞总数量和脱颗粒的肥大细胞数量,计算肥大细胞的活化率。 在病理生理机制研究中按以下标准区分症状发作状态。发作期是指近3日内有典型的IBS-D症状发作；缓解期是指近10日内无症状发作；症状持续期(组)是指近3月内每月有≥2/3的时间有IBS的症状。 结果共351例IBS-D患者完成问卷调查,95例患者发作频率介于2日／月-1日／周(发作组),94例每日均有症状(持续组),162例症状发作频率介于二者之间(中间组)。发作组患者平素存在、排便前出现或加重的腹痛／腹部不适程度轻,发生频率低。持续组患者平素以腹痛为主(43.6%),程度多为中度(34.0%)和重度(7.4%),多数患者每日均有腹痛／腹部不适出现(60.7%),部位以脐周(25.5%)多见,20.2%患者排便前腹痛／腹部不适为重度。持续组患者肠道主要症状计分高于发作组(10.4±1.3比8.7±1.1,P=0.000)。三组患者精神心理状态无统计学差异。IBS-D患者生活质量普遍下降,发作组76.2±16.2(n=67),中间组71.7±18.3(n=112),持续组67.0±19.6(n=60),持续组患者生活质量下降更明显(P=0.017)。 共32例受试者完成结肠压力测定(发作组、缓解组、持续组、对照组各8例),发作组餐前高幅推进性收缩波(HAPCs)数量、低幅推进性收缩波(LAPCs)数量、动力指数(MI)均高于其他三组(P=0.019,P=0.000,P=0.001),餐后LAPCs数量、MI高于其他三组(P=0.018,P=0.000)。所有受试者的结肠静息压在试餐后均有增加,发作组增加最为明显(4.5±2.4mmHg);发作组患者餐后动力指数与肠道主要症状计分呈显著正相关(r=0.761, P=0.028)。 共有30例受试者fMRI检查资料纳入分析(发作组、缓解组各7例,持续组、对照组各8例)。四组间比较,静息状态下,右海马旁回、右侧枕上回、左内侧额上回等区域存在自发性活动差异；不同发作状态患者在静息状态下,脑自发性活动区域不同,与缓解期比,发作期患者右侧额上回活动增强,岛叶、中央前回、中央后回、右侧海马和海马旁回活动降低；与发作期比,持续期患者右侧枕上回、枕中回、枕下回活动增强。不同发作状态时,与肠道主要症状计分、IBS-QOL得分、结肠动力指数等相关的脑区不同。 IBS-D发作组患者结肠黏膜5-HT阳性嗜铬细胞数量6.2(4.0)明显高于缓解组4.0(2.8)、持续组5.0(3.0),P=0.001和P=0.020；嗜铬细胞数量与肠道主要症状计分无显著相关性。发作组、缓解组和持续组结肠黏膜肥大细胞总数分别为12.0(9.0)、13.5(9.3)、11.0(8.0),脱颗粒肥大细胞数为2.0(1.0)、2.4(2.0)、2.0(1.0),肥大细胞总数、脱颗粒肥大细胞数和活化率在各组间无显著差异(P=0.127,P=0.108,P=0.898)；发作组患者肥大细胞总数、脱颗粒肥大细胞数与肠道主要症状计分呈显著正相关(r1=0.417,P1=0.004；r2=0.313,P2=O.034)。 结论(1)不同症状发作模式的IBS-D患者具有一定的临床特点,症状呈发作与缓解交替的患者平素、排便前出现的腹痛／腹部不适程度轻,发生频率低；症状持续不缓解的患者平素、排便前出现的腹痛／腹部不适程度重,以脐周多见,肠道主要症状计分高。精神心理状态与症状的发作或持续无明显相关性；IBS-D患者生活质量普遍降低,症状持续者生活质量下降更明显。(2) IBS-D患者在症状发作时空腹、进餐后多项结肠动力指标明显异常,结肠动力异常是IBS-D患者症状发作的主要因素。(3)IBS-D患者在静息状态下部分脑区存在自发性神经活动异常,不同症状发作状态时发生改变的脑区有所不同,脑区活动与患者临床表现相关,静息状态相关脑区的活动异常可能是IBS-D患者临床症状发作、缓解或持续的主要因素之一。(4) IBS-D患者结肠黏膜5-HT免疫反应阳性嗜铬细胞数量增多,与临床症状发作相关；发作期肥大细胞总数、脱颗粒肥大细胞数与症状严重程度呈正相关,结肠黏膜嗜铬细胞和肥大细胞参与了IBS-D症状的发作。阐明IBS-D症状发作的规律特点及其相关病理生理机制对临床有效处理具有重要的指导意义。