基于胰岛素抵抗IRS1/PI3K/Akt信号途径探讨黄葵胶囊改善糖尿病肾病足细胞损伤的作用和机制

[背景/目的]本文分为二部分。在第一部分中,笔者综述了胰岛素抵抗(IR)病理机制、治疗策略及中药的的干预作用。IR是很多胰岛素靶器官疾病的病理机制之一。其临床诊断指标是稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);其影响因素有肥胖、慢性微炎症以及缺乏运动等;其信号调控途径包括IRS1/PI3K/Akt通路、MAPK通路以及Smad3通路等。不仅如此,IR还可以诱导糖尿病肾病(DN)足细胞病变,它既是DN的致病因素,还是其进展至终末期肾病的潜在机制。在临床上,胰岛素增敏剂不仅能改善IR,还有肾脏保护作用。单味中药提取物,如黄蜀葵花总黄酮、黄芪多糖、黄连素、葛根素以及姜黄素等通过不同途径对组织或细胞IR产生一定的干预作用。在第二部分中,作为本文的重点,笔者借助DN大鼠模型,试图更加全面地阐明黄蜀葵花总黄酮的中成药制剂——黄葵胶囊(HKC)在体内改善DN足细胞损伤的作用和机制。[方法]采用"高脂饲料、单侧肾切除以及链脲佐菌素腹腔注射"等三种因素联合诱导而建立DN大鼠模型。按照随机对照原则将造模组大鼠分为模型组、HKC组和罗格列酮(ROS)组等3组,再加上正常组,共4组,每组8只大鼠。采用灌胃法分别予正常组、模型组大鼠2 mL双蒸水,分别予HKC组、ROS组大鼠HKC混悬液、ROS混悬液,每天1次,持续8周。给药期间,每2周收集1次大鼠尿液。给药8周后,麻醉全部大鼠,收集大鼠的血液和肾组织,进行各项指标检测。这些指标包括疗效学指标、足细胞损伤相关指标以及IR相关指标等。[结果]HKC和ROS均能改善模型鼠体重,肾脏外观、肾重、尿微量白蛋白/尿肌酐、肾功能以及血脂;无论是HKC还是ROS,对模型鼠血糖无明显影响;HKC和ROS均能改善模型鼠肾小球组织形态特征,减少肾小球内细胞总数、细胞外基质增生以及胶原沉积;HKC能改善模型鼠肾小球超微结构,包括足突形态和肾小球基底膜厚度,而ROS无明显影响;HKC和ROS均能改善模型鼠肾小球内nephrin、neph1表达特征,并且,能上调其肾组织nephrin、neph1蛋白表达水平;HKC的改善作用优于ROS;HKC和ROS均能改善模型鼠空腹胰岛素和HOMA-IR,但是,ROS的作用优于HKC;更为重要的是,HKC和ROS均能不同程度地改善DN模型鼠肾组织IRS1/PI3K/Akt信号通路关键信号分子的蛋白表达水平,但是,两者的差别并不明显。[结论]借助DN模型鼠,笔者阐明:①IR及其信号通路活性低下会诱导足细胞损伤,其病理特征是"nephrin、neph1蛋白表达下调"和"足突融合";②HKC在体内能改善足细胞损伤和IR,其功效不同于ROS;③HKC保护足细胞损伤的作用是通过调控IRS1/PI3K/Akt信号通路活性而改善IR来实现的,这一机制与ROS类似;④HKC可能是天然的胰岛素增敏剂。